人乳头瘤病毒(HPV)结构较为简单且无包膜，是最小的DNA病毒，在动物和人体中的分布较为广泛，种间无交叉感染，具嗜上皮性，依病毒不同基因序列编码衣壳蛋白L1,可分为多种亚型，临床根据其和肿瘤发生风险关系的高低，可分为高危型和低危型[1]。近年来我国宫颈癌的发病率呈增长趋势，且不断呈现出年轻化趋势，高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续感染是宫颈癌发生的重要原因，因此清除女性人群生殖道HPV病毒，是有效降低宫颈癌风险的重要举措[2]。重组人干扰素α-2a栓有多种生物学活性，具抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能，短期疗效尚可，但停药后具有较高的复发风险[3]。中医学中无宫颈HPV感染病名，根据疾病临床表现以及发病特征，可将其归属于中医“带下病”范畴，属病理性带下[4]。柴归汤为小柴胡汤与当归芍药散的简称，其中小柴胡汤源自《伤寒杂病论》,治疗带下病的依据是中医“气学”理论，调动人体机制，恢复正常气化功能，津液归于正道；当归芍药散首见于《金匮要略》,适用于肝郁不舒、脾虚血亏、气滞血瘀及湿浊蕴结之证，二者均可用于免疫、内分泌及神经系统疾病的调理[5]。基于此，本研究采用柴归汤联合重组人干扰素α-2a栓治疗宫颈HR-HPV感染，并通过与单纯重组人干扰素α-2a栓比较，阐述联合用药价值。现将研究结果报道如下。

1、资料与方法

1.1 资料来源

选取台州市黄岩区中医院2019年5月—2020年6月60例宫颈HR-HPV感染患者，随机数字表法分别观察组与对照组，每组各30例。观察组年龄26～49岁，平均年龄(35.73±5.71)岁；孕史：无9例，有21例；孕次0～5次，平均孕次(2.77±0.39)次；单一感染26例，多重感染4例；感染型别：16型8例，18型6例，33型5例，52型4例，58型4例，其他7例。对照组年龄26～49岁，平均年龄(35.91±5.66)岁；孕史：无8例，有22例；孕次0～5次，平均孕次(2.68±0.41)次；单一感染27例，多重感染3例；感染型别：16型9例，18型5例，33型5例，52型4例，58型4例，其他6例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。诊断标准：①西医诊断标准：核酸分型检测对妇女宫颈脱落细胞中的人乳头瘤病毒(6、11、16、18、31、33、35、39、42、45、51、52、53、56、58、59、66、68、70、73、81、82、83)DNA进行分型检测，任一型别HR-HPV检测阳性，液基薄层细胞学检测(TCT):NILM或ASC-US。②中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》(中国医药科技出版社2002年5月第1版)脾虚湿毒蕴结证诊断标准[6]:主证：带下量多，色黄，质黏稠，有臭气；次证：接触性出血，阴痒，腰腹下坠，口苦咽干，小便涩痛；舌象：舌淡，苔白或黄或腻。准纳入标准：①符合上述中西医诊断标准；②年龄25～50岁的女性，有性生活史，未绝经；③高危HPV-DNA任一型别检测结果为阳性；④无HPV疫苗接种史；⑤经医院伦理委员会批准，患者及家属签字同意。排除标准：①妊娠或哺乳期女性；②生殖器官出现严重病变需手术治疗；③合并严重原发性内外科疾病；④合并精神疾病；⑤病情危重或不能按规定方案用药火或存在影响疗效判断的因素；⑥不配合治疗，容易失访者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

观察组给予中药汤剂柴归汤口服+重组人干扰素α-2a栓阴道置药治疗，于月经干净后的第3天开始，口服中药汤剂，1剂/d, 汤方组成：药用柴胡15 g、黄芩5 g、姜半夏10 g、党参10 g、生甘草5 g、当归10 g、川芎15 g、白芍30 g、白术15 g、茯苓15 g、泽泻15 g、干姜10 g、红枣20 g, 水煎服300 ml, 分早晚服用服。与此同时，睡前将重组人干扰素α-2a栓置于患者阴道后穹窿，尽量与子宫颈接触，1枚/次，隔日1次，经期过程中二者均予以停药，以3个月经周期为一个疗程。治疗期间，性生活需使用避孕套。对照组单纯予以重组人干扰素α-2a栓阴道置药治疗，给药方式同观察组，月经干净后第3天开始，睡前将重组人干扰素α-2a栓置于阴道后穹窿，1枚/次，隔日1次，经期停药，以3个月经周期为1个疗程。治疗期间，性生活需使用避孕套。

1.2.2 疗效标准[7]

治愈：HPV-DNA检测结果转阴，中医临床证候积分降低≥70%或基本消失；显效：HPV-DNA检测结果转阴，30%≤中医临床证候积分减少<70%或HPV-DNA检测结果仍然为阳性但证候积分降低≥70%;有效：HPV-DNA检测结果仍为阳性，30%≤中医临床证候积分降低<70%;无效：HPV-DNA检测结果仍为阳性，证候积分降低<30%。

1.2.3 临床症状

临床症状积分[8]:①带下量：正常(0分)、稍多(1分)、较多且阴部流液(2分)、多且沾湿内裤(3分);②带下质：正常(0分)、清稀(1分)、黏稠(2分)、呈脓性(3分);③带下色：正常(0分)、黄(1分)、黄绿如脓(2分)、色赤或血性白带(3分);④带下气味：正常(0分)、有气味(1分)、气味腥臭(2分)、气味臭秽(3分);⑤接触性出血、腰腹下坠、阴痒、小便涩痛及口苦咽干分别无计0分，有计1分。各项得分之和为总评分，其值越高，情况越严重。

1.2.4 HPV病毒载量、转阴情况

治疗前后，于月经干净3～7 d后，通过宫颈拭子法采集患者宫颈移行带区上皮细胞，4 ℃ 条件下保存，待测，采用TCT法测定 HPV病毒载量，记录HPV转阴情况。

1.2.5 炎性因子与T淋巴细胞水平

治疗前后清晨采集患者空腹静脉血各5 ml。①血清炎性因子：取2 ml静脉血，3 000 r/min离心10 min, 分离血清，置-80 ℃条件下保存待测，另外，采集阴道灌洗液标本，以无菌空心针取5 ml注射用生理盐水，冲洗宫颈(3次),对于阴道分泌物较多的患者可先用无菌棉拭子采集分泌物，停留30 s, 回收阴道后穹窿部位生理盐水(≥40 ml ),3 000 r/min离心5 min, 留上清液，置-80 ℃条件保存待测，通过酶联免疫吸附法检测血清及阴道灌洗液白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-2 (IL-2)、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。②T淋巴细胞：取3 ml静脉血，采用流式细胞仪检测患者血样本CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/ CD8+值。

1.2.6 不良反应

比较两组患者不良反应发生率。

1.2.7 复发情况

停药后随访1年，统计病情复发情况，治疗后，若HPV转阴者再次检查时呈阳性，则判定为复发。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0,计数资料率组间比较采用χ2或Fisher确切概率分析，计量资料独立，正态分布，方差齐组间比较通过独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组治疗有效高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后临床症状积分比较

两组患者治疗前临床症状积分比较(P>0.05);两组治疗后带下量、带下质、带下色、带下气味、接触性出血、腰腹下坠、阴痒、小便涩痛及口苦咽干评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床症状积分比较(x¯±s

2.3 两组患者HPV病毒载量与转阴率比较

观察组治疗后HPV 病毒载量低于对照组，HPV转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者阴道灌洗液炎性指标比较

两组患者治疗前阴道灌洗液炎性指标比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后阴道灌洗液IL-2、IL-6、IL-1β及TNF-α水平较治疗前降低，观察组低于对照组；IL-10水平较治疗前升高，观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组患者HPV病毒载量与转阴率比较[x¯±s

2.5 两组患者治疗前后血清炎性指标比较

两组患者治疗前血清炎性指标水平比较(P>0.05);两组患者治疗后血清IL-2、IL-6、IL-1β、TNF-α水平较治疗前降低，观察组低于对照组，IL-10水平较治疗前升高，观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4 两组患者阴道灌洗液炎性指标比较(x¯±s,pg/ml

表5 两组患者血清炎性指标水平比较(x¯±s,pg/ml

2.6 两组患者治疗前后免疫功能水平比较

两组患者治疗前细胞免疫功能比较(P>0.05);两组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高，观察组高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组免疫功能比较(x¯±s)

2.7 两组不良反应发生率以及随访复发率比较

观察组中有2例患者出现腹泻，经治疗后好转，1例患者出现腹胀，自行缓解；对照组有1例患者出现腹泻，1例出现腹胀，经治疗后好转。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组、对照组分别有29例患者获得完整随访，随访期间，观察组复发率6.90%(2/29)低于对照组31.03%(9/29),差异有统计学意义(χ2=5.497,P<0.05)。

3、讨 论

尽早治疗持续性HR-HPV感染，促使其转阴，对预防宫颈病变的发生具有重要价值，然而目前尚无根治HR-HPV的特效药物或者是方法。宫颈HPV感染多属于病理性带下中带下过多范畴，病因以湿邪为主，包括内湿与外湿，主要病机在于任脉不固，带脉失约，不洁房事、孕产多次及内伤七情等因素致正气不足，机体免疫力低下，感染湿、毒、热、瘀及秽浊之邪，侵犯子宫、胞门[9]。

重组人干扰素α-2a栓可诱生多种抗病毒蛋白，干扰病毒靶细胞蛋白激酶的合成，从而抑制病毒核酸复制与转录，最终达到抗病毒效果；另一方面重组人干扰素α-2a栓还可调节局部免疫环境，增强巨噬细胞与淋巴细胞对杀灭病毒靶细胞的作用，调节免疫平衡，疗效肯定[10]。然而，临床实践也显示重组人干扰素α-2a栓治疗停药后仍具有较高的复发率[11]。柴归汤是小柴胡汤合当归芍药散的简称，主治少阳病，具和解少阳，疏利气机之功；当归芍药散具健脾利湿，养血调肝之效。柴归汤方中柴胡入肝胆经，清透少阳邪气，疏泄郁滞；当归活血调经；白芍养血柔肝敛阴，三药合用，疏少阳三焦之气，复肝气之条达，助脾胃化生有源，正常运行体内之气血；白术益气健脾利水，茯苓健脾渗湿，此二药甘温平补，补而不壅，益气健脾，调理脾胃；姜半夏、干姜配伍，二者辛散，疏通气郁，助柴胡解郁，和胃降逆；当归、白芍、川芎三药同用旨在补血活血；茯苓、白术、泽泻合用健脾利水祛湿，助经水下行；黄芩苦寒，清少阳郁火；党参补中益气、止渴、益肺健脾，生津养血；红枣健脾补气，扶助正气。诸药相伍，兼顾寒热，兼施补泄，气机升降有序，调养肝脾助化生气血，气血充盛以鼓动血行[12]。

现代药理研究[13]表明，柴胡、当归、白芍、黄芩及党参等药物均具有抗炎作用，可有效调节机体免疫。此外茯苓、红枣及干姜等可补充人体所需的糖分、维生素等；川芎、泽泻等改善毛细血管的通透性，帮助机体损伤恢复；甘草对机体内分泌平衡维持有一定效果。本研究中观察组治疗有效率高于对照组，且治疗后患者中医临床症状积分改善情况优于对照组，观察组降低病毒载量的疗效优于对照组。柴归汤健脾清热祛湿，补虚扶正，祛湿热邪气，扶正祛邪并进，不仅增强机体免疫，同时又具有抗病毒作用，增加转阴率，提高治疗有效率；联合重组人干扰素α-2a具有疗效协同或叠加作用，较单用重组人干扰素α-2a能更好地改善临床症状和体征，提高疗效。

阴道局部免疫稳定性是影响阴道感染和疾病康复的重要因素。IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α均为典型促炎因子，维持和扩大炎症反应，与宫颈病变发生发展相关；IL-10 可抑制促炎细胞因子释放，发挥抗炎作用。本研究中观察组治疗后血清和阴道灌洗液IL-1β、IL-2、IL-6及TNF-α水平明显降低，IL-10水平升高，明显优于对照组，表明重组人干扰素α-2a具一定的炎症调节作用，与柴归汤合用后，进一步调节全身和局部炎症亢进，柴归汤中柴胡、当归、白芍、茯苓、黄芩、党参、白术、半夏、川芎及泽泻等均具有抗炎作用，进一步加强重组人干扰素α-2a抑制HPV感染作用效果，与王翠霞等[14]研究中柴归汤的应用可有效降低宫颈炎患者炎性因子水平的结论一致。进一步比较两组患者治疗前后外周血T淋巴细胞水平变化，CD3+代表细胞免疫总水平；CD4+为辅助T细胞，可辅助B细胞的分化，产生抗体；CD8+为免疫抑制细胞，辅助其他免疫细胞功能。本研究结果显示，治疗后观察组CD3+、CD4+水平以及CD4+/CD8+水平均明显高于对照组，提示联合使用柴归汤有利于提高细胞免疫功能，增强机体抗病毒能力，陈冬等[15]研究结果支持本结论。随访1年观察组复发率低于对照组，这可能也是由于观察组柴归汤的使用使得宿主对病毒的防御反应增强，从而在一定程度上降低患者复发风险。

综上所述，柴归汤联合重组人干扰素α-2a栓治疗宫颈HR-HPV感染疗效确切，相较于单纯重组人干扰素α-2a栓用药，可进一步改善患者临床症状，加强HPV清除效果，降低机体炎性反应，提高免疫功能，降低复发风险。

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基金资助:浙江省台州市黄岩区科技计划项目(2021061);

文章来源:苏丹,郭蕊.柴归汤联合重组人干扰素α-2a栓治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染的疗效观察[J].中国妇幼保健,2023,38(22):4316-4320.