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血清脂溶性维生素水平对多囊卵巢综合征的预测效能评价

2023-11-11 64 上传者：管理员

摘要：目的评价血清脂溶性维生素水平对多囊卵巢综合征(PCOS)的预测效能，为PCOS的早期诊断和治疗提供参考。方法选取2020年12月—2021年9月于南京医科大学附属妇产医院就诊的68例PCOS患者以及70例健康女性为研究对象，采用高压液相色谱串联质谱技术检测两组研究对象血清中脂溶性维生素A、D、E和K水平，分析两组参与者的临床资料，比较两组血清中脂溶性维生素A、D、E和K的水平，同时行受试者工作特征曲线(ROC)评估各血清脂溶性维生素水平对PCOS的预测效能。结果 PCOS组血清维生素A水平(432.90±95.47)ng/ml显著高于健康对照组的(392.50±68.42)ng/ml,血清维生素D含量(14.86±5.27)ng/ml显著低于健康对照组的(17.58±5.46)ng/ml,差异均有统计学意义(P<0.01),而两组血清维生素E和K的水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。按年龄将PCOS患者分成A组(年龄<30岁)及B组(年龄≥30岁),A组PCOS患者血清中的维生素A、D、E及K的水平均低于B组PCOS患者，但差异均无统计学意义(P>0.05)。ROC曲线显示单一血清维生素对PCOS的预测价值有限，而通过二元逻辑回归筛选出的维生素A和D与PCOS的发生有关，两者联合能提高对PCOS的预测价值，其曲线下面积为0.73,灵敏度和特异度分别为74.3%和64.7%。结论与健康对照组相比，PCOS患者血清中维生素A和D的水平发生了显著变化，联合检测两者对PCOS具有良好的预测价值。

关键词：
内分泌疾病
多囊卵巢综合征
育龄妇女
脂溶性维生素
预测效能
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多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌疾病之一，患病率高达10%[1],遗传和环境因素是导致PCOS发生发展的重要原因，不健康的生活方式、饮食或任何感染媒介都会增加PCOS的风险。研究表明，胰岛素抵抗、高胰岛素血症和血脂异常是PCOS患者主要的代谢紊乱[2,3],PCOS临床表现以月经稀发、高雄激素、肥胖、痤疮、少或无排卵、卵巢多囊样改变等为主[4],由于胰岛素抵抗和胰岛素水平升高，卵巢功能紊乱导致雄激素水平升高，从而导致无排卵引起育龄期妇女不孕不育。脂溶性维生素是一类维持人体正常生理功能必需的有机化合物，越来越多的证据表明维生素D(VD)状态与PCOS的发病机制、体征和症状有关[5,6,7,8],PCOS患者血清中VD含量较同年龄段健康女性有所减低，导致PCOS患者的卵泡发育障碍从而导致无法受孕，而补充维生素D可以改善PCOS患者的糖脂代谢、性激素水平以及妊娠结局。但是关于其他脂溶性维生素如维生素A(VA),维生素E(VE)及维生素K(VK)是否与PCOS的发生有关却鲜有报道。因此，本研究拟比较PCOS患者及健康人血清中各脂溶性维生素含量的差异，探讨其与PCOS的相关性，同时分析血清中各脂溶性维生素水平用于PCOS预测的价值，以期为PCOS的早期防治提供依据。

1、资料与方法

1.1资料来源

选取2020年12月—2021年9月于南京医科大学附属妇产医院就诊的68例育龄期PCOS患者为观察组，年龄18～41岁，平均(26.41±4.85)岁，所有入选者均符合2003年鹿特丹会议提出的PCOS诊断标准。排除标准：①患有影响血糖代谢的疾病如糖尿病、空腹血糖受损、胰腺疾病等；②合并高血压、甲状腺功能异常及高泌乳素血症等其他内分泌疾病；③合并库欣综合征、雄激素分泌性肿瘤及肾上腺皮质增生等高雄激素血症的患者；④近3个月内使用各种激素类药物、避孕药、广谱抗生素及其他影响糖脂代谢的药物的治疗者；⑤妊娠或哺乳期妇女以及吸烟或饮酒女性；⑥近期服用过复合维生素制剂或钙片者；⑦检查前1个月内患有严重感染性疾病者。同时选取同时期在本院体检的年龄20～40岁、平均(27.80±3.35)岁育龄期健康女性70例作为对照组，两组参与者在年龄上比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究遵循南京医科大学附属妇产医院医学伦理基本原则。

1.2方法

1.2.1仪器和试剂

实验所用仪器主要有AB SCIEX 4500MD三重四级杆质谱仪(美国，ABSCIEX)、高压液相色谱仪Nexera UHPLC LC-30A(日本，岛津)、Kinetex C18液相色谱柱(美国，Phenomenex),检测试剂为杭州佰勤医疗器械有限公司提供的脂溶性维生素提取试剂盒，所有检测均由经过培训的检验人员严格按照仪器和试剂说明书操作。

1.2.2样本采集和保存

采用真空负压采血管采集PCOS组及对照组参与者空腹静脉血，采血后避光保存，放置30 min左右待血液凝固后采用3 000 rpm离心10 min分离出血清，排除溶血及脂血标本。样本采集处理后立即置于冰箱中2～8℃冷藏，并尽快送至实验室检测，若样本不能及时检测可将样本冷冻于-20℃以下避光保存，并在1个月内检测。

1.2.3样本处理

①校准品制备：分别吸取标准品中间液1～8各40μl至洁净的容量不少于2.5 ml的离心管底部，添加360μl标准曲线稀释液到离心管底部，涡旋混匀10 s,得到标准曲线1～8;②精密吸取质控品、待测血清样本400μl置于洁净的容量不少于2.5 ml的离心管中，在上述含有标准曲线、质控品、待测血清样本的离心管中依次加入400μl内标液，100μl样本释放剂A,涡旋混匀3 min;③在以上各管中各加入800μl样本释放剂B,涡旋混匀5 min,于4℃12 000 rpm离心5 min;④吸取离心后的上清液500μl置于洁净的1.5 ml的离心管中，室温下氮气吹干；⑤精密量取120μl复溶C液，复溶氮气吹干物，涡旋振荡2 min,与4℃12 000 rpm离心3 min,取100μl上清液进样分析。

1.2.4高压液相色谱串联质谱技术检测上清液各脂溶性维生素水平

处理好的样本复溶液首先进入高压液相色谱进行脂溶性维生素分离，液相设置条件如下：进样量为10μl,流速设置为0.4 ml/min,流动相A为甲醇，流动相B为水，液相线性梯度条件为0～0.5 min: 20%的流动相A,80%的流动相B;0.5～2.5 min: 20%A-12%A,80%B-88%B;2.5～2.6 min: 12%A-2%A,88%B-98%B;2.6～4 min: 2%A-0%A,98%B-100%B;4～4.4 min: 100%的流动相B;4.4～4.5 min: 0% A-5% A,100% B-95% B;4.5-5.5 min: 5%流动相A,95%流动相B;5.5～5.6 min: 5% A-0% A,95% B-100% B;5.6～6.6 min: 100%流动相B;6.6～6.7 min: 0% A -20% A,100% B-80% B;6.7～7.7 min: 20%流动相A,80%流动相B。脂溶性维生素经液相色谱分离后进入质谱检测，质谱源气参数设置如下：Gas1:55 psi; Gas2:55 psi; TEM:550℃;CUR:30 psi; ISVF:5500 V in ESI (+);DP:40 V;CE:35 eV。检测完成后采用MultiQuantTM定量软件对标本中脂溶性维生素进行定量分析。

1.3统计学分析

采用Excel 2019、Graphpad Prism 8及SPSS18.0软件进行数据处理及分析，各维生素含量以均数±标准差(x¯±s)表示。符合正太分布且方差齐性的计量资料组间比较采用独立样本t检验；采用受试者工作特征曲线(ROC)评估血清脂溶性维生素A、D、E和K对PCOS的预测效能，同时计算曲线下面积(AUC);运用二元逻辑回归分析筛选出与PCOS有关联的脂溶性维生素，将它们整合成一个诊断模型，评估其对PCOS的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 PCOS组患者与健康对照组血清中各脂溶性维生素水平比较

PCOS组血清维生素A水平显著高于健康对照组，差异有统计学意义(P< 0.05);且PCOS组血清维生素D水平显著低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05);但PCOS组血清维生素E及K水平与对照组相比差异无统计学意义(P> 0.05)。PCOS组与健康对照组血清中各脂溶性维生素水平比较见表1。

2.2不同年龄段PCOS患者血清中各脂溶性维生素水平比较

按年龄将PCOS患者分成A组(年龄<30岁)及B组(年龄≥30岁),A组PCOS患者血清中的维生素A、D、E及K的水平均低于B组PCOS患者，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 ROC分析血清脂溶性维生素A、D、E及K对PCOS的预测价值

ROC分析显示单一血清脂溶性维生素A、D、E及K对PCOS的预测价值有限，其AUC分别为0.64、0.65、0.55、0.51。见表3。为了提高维生素A、D、E及K对PCOS的预测效能，二元逻辑回归分析结果显示，维生素A和D与PCOS的发生有关。见表4。维生素A和D联合ROC分析结果显示维生素A和D联合检测能提高其对PCOS的预测效能，AUC为0.73。血清维生素A和D联合预测PCOS的ROC图见图1。

表1 PCOS组与健康对照组血清中各脂溶性维生素水平比较(x¯±s)

表2不同年龄段PCOS患者血清中各脂溶性维生素水平比较(x¯±s)

表3血清维生素A、D、E及K水平预测PCOS的ROC分析结果

表4二元逻辑回归分析结果

图1血清维生素A和D联合预测PCOS的ROC图

3、讨论

PCOS是一种与女性内分泌生殖障碍相关的异质性疾病，困扰着育龄期女性。与多囊卵巢综合征相关的后遗症包括不孕不育、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖和心血管疾病风险增加等[9]。PCOS是一种多基因、多因素、全身性、炎症性、激素调节失调的自身免疫性疾病，由于各种遗传和环境因素共同作用，导致多囊卵巢综合征的潜在病理机制尚不完全清楚。因此近年来临床工作者多通过寻找PCOS发病的危险因素进行相关研究，从而早期发现和治疗PCOS,以降低PCOS的远期并发症[10]。

脂溶性维生素是不溶于水而溶于有机溶剂的一类维生素，包括维生素A、D、E、K等。维生素A是人体必需的一类脂溶性维生素，过量和不足均会导致相应疾病的发生，研究表明维生素A可调节骨骼细胞活性，促进骨骼发育；调节免疫细胞代谢、增强机体免疫功能；清除活性氧自由基，是机体有效的抗氧化剂；抑制肿瘤相关基因表达，通过清除自由基及增强免疫功能发挥抗肿瘤作用[11]。此外，维生素A影响机体生殖系统的功能，研究表明孕期维生素A的缺乏可导致子痫前期的发生、流产、难产、胎儿发育异常、新生儿贫血、胎儿畸形等[12]。本研究中PCOS组患者血清维生素A水平显著高于健康对照组，二元逻辑回归分析也发现血清维生素A水平与PCOS的发生有关，但维生素A参与PCOS发生发展的机制仍不清楚，相关研究鲜有报道。因此，对于维生素A如何影响PCOS的发生有待于更多大样本前瞻性试验来验证。

维生素D是一种类固醇激素，与钙代谢和骨骼结构有关，维生素D缺乏已经成为一个世界性的公共卫生问题[13],先前的研究表明维生素D在预防癌症、自身免疫性疾病、高血压、糖尿病和肥胖方面具有很大潜力[14]。与此同时，大量的前期研究表明PCOS患者血清中维生素D含量显著低于正常女性，而与此有关的育龄期女性不孕不育发生率越来越高，由此猜测维生素D缺乏可能是导致PCOS发生发展的机制之一[15,16]。越来越多的研究表明维生素D与PCOS的发病机制、体征和症状有关，主要表现在高雄激素血症、不孕不育、心情抑郁、胰岛素抵抗及肥胖等方面，张慧等[17]发现PCOS患者血清中维生素D的含量显著低于健康对照组。此外，有研究表明维生素D辅助治疗能改善PCOS的糖脂代谢情况，从而改善PCOS患者的代谢紊乱[18]。本研究发现PCOS组血清维生素D水平显著低于健康对照组，与张慧等人的发现一致，提示应加强对PCOS患者血清维生素D水平检测，必要时补充维生素D来改善PCOS患者糖脂代谢情况。

本研究ROC分析发现单一维生素检测对PCOS的预测价值有限，而血清维生素A联合维生素D检测能提高对PCOS的预测效能，所得AUC最大，提示可联合血清维生素A和维生素D检测辅助诊断PCOS。

综上所述，PCOS患者血清中维生素A水平较高，而维生素D水平较低。因此，临床应根据每个PCOS患者脂溶性维生素水平进行个性化给药，可适当补充维生素D,同时减少维生素E的用量，以改善PCOS患者的糖脂代谢紊乱。

参考文献:

[10]夏琴琴胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征患者性激素水平相关性分析[J]宁夏医学杂志,2020.42(1):12-15.

[11]陶懂谊,驼领维生素A的生物学作用及其缺乏的防治[J]中国医药导报, 2013, 10(1):25.

[12]刘颖维生素A缺乏对大鼠生育力的影响[J]青大学医院学报,2003,39(2):192.

[13] Holick MF. Vitamin D deficiency[J.N Engl J Med 2007 ,357(1):266-281.

[17]张慧,李富梅,李勇峰,等.PCOS患者维生素D缺乏与胰鸟素水平的相关性分析[J]中国妇幼健康研究,2017,28(S2):113-114.

[18]凌幼霞,陈丽影,黄菁菁维生素D辅助干预对多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗和糖脂代谢影响[J]社区医学杂志,2019, 17(7):411-414.

文章来源:程峰,樊卫民,陈亚军.血清脂溶性维生素水平对多囊卵巢综合征的预测效能评价[J].中国妇幼保健,2023,38(22):4398-4401.