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人组成型雄甾烷受体3对多囊卵巢综合征糖脂代谢影响研究

2024-03-13 136 上传者：管理员

摘要：多囊卵巢综合征(PCOS)是一种具有高度异质性的卵巢功能障碍综合征，是无排卵性不孕的主要原因，在临床上以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵及卵巢多囊改变为特征，常伴有卵泡发育异常、肥胖及胰岛素抵抗(IR)。其发病机制涉及下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常、高雄激素血症与胰岛素抵抗以及与氧化应激存在不可分割的联系，进而影响卵巢功能，从而对卵泡液和卵母细胞产生一定作用，它们间存在营养物质交换和生物信号传递。

关键词：
人组成型雄甾烷受体3
代谢组学
卵巢功能障碍
卵泡液
多囊卵巢综合征
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多囊卵巢综合征(PCOS)是一种具有高度异质性的卵巢功能障碍综合征，是无排卵性不孕的主要原因，在临床上以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵及卵巢多囊改变为特征，常伴有卵泡发育异常、肥胖及胰岛素抵抗(IR)。其发病机制涉及下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常、高雄激素血症与胰岛素抵抗以及与氧化应激存在不可分割的联系，进而影响卵巢功能，从而对卵泡液和卵母细胞产生一定作用，它们间存在营养物质交换和生物信号传递，卵泡液成分的改变影响着卵母细胞质量，而卵泡液中颗粒细胞的HCAR3(人组成型雄甾烷受体3,Human Constitutive Androstane Receptor 3)表达水平异常是否影响PCOS卵泡发育异常成为目前研究的热点。HCAR3为人类HCAR家族成员受体，仅在人类和高等灵长类动物中表达，其在人类白色脂肪组织中高度表达，通过细胞内信号传导从而调节脂肪分解及免疫细胞活性[1]。

1、HCAR3的作用机理

1.1 HCR家族生化结构

HCAR3(GPR109B)、HCAR1(GPR81)及HCAR2(GPR109A)构成了人类HCAR家族成员，GPR109B、GPR81及GPR109A具有高度的序列同源性。编码HCA1、HCA2及HCA3的基因串联位于人类染色体12q24.31上。在Mus musculus中，HCA2和HCA3的基因在染色体5F上彼此相邻。在所有物种中，编码HCA受体的基因都是由单个外显子组成[1]。HCA3在人白色脂肪组织中高度表达，并且HCA3在体外通过在人体内用PPARr激动剂治疗诱导多能脂肪衍生干细胞。其存在于各种免疫细胞中，例如巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞。

1.2 HCAR3在糖脂代谢的作用

大多数多囊卵巢综合征患者会表现出超重、肥胖等体征，因而发生糖代谢异常的几率明显增加，PCOS合并肥胖患者血清总游离脂肪酸比非PCOS合并肥胖症患者水平升高，脂肪酸在细胞增殖、分化及凋亡过程起到重要作用，脂肪酸的代谢异常往往预示着糖脂代谢的紊乱。HCA受体在脂肪组织中表达，并通过G i依赖性抑制腺苷酸环化酶和降低血清脂肪酸来介导抗脂解作用，从而降低血清脂肪酸以及肝脏生成酮体。3种HCA受体亚型被鉴定并与不同的内源性代谢物结合，以负反馈方式调节脂肪分解，从而起到代谢传感器的作用[2]。HCA1受体由糖酵解代谢物2-羟基-丙酸(乳酸)激活，HCA2受体由酮体3-羟基-丁酸激活HCA3受体由β-氧化中间体3-羟基-辛酸[3]。虽然HCA1和HCA2受体存在于大多数哺乳动物物种中，但HCA3受体仅存在于人类和高等灵长类动物中。HCA1在进食状态下介导胰岛素的抗脂解作用[4]。HCA2和HCA3在β-氧化增加时会在长时间禁食期间抑制脂肪分解[5]。在Simpson-Golabi-Behmel综合征(SGBS)前脂肪细胞在HCA配体存在或不存在的情况下被诱导分化为脂肪细胞，并评估脂质积累和脂肪基因表达。在脂多糖(LPS)刺激的脂肪细胞和THP-1巨噬细胞中测量了配体对细胞因子表达和产生的抑制作用用HCA配体处理的前脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力没有变化，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)或其靶基因表达没有显著变化。HCA2-3配体显著下调LPS诱导的白细胞介素(IL)-6 (53%～64%)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) (55%～69%)及IL-8 (51%～59%)的表达在脂肪细胞和巨噬细胞中。仅在脂肪细胞中观察到HCA2-3配体对IL-1β的抑制(58%～68%)。此外，LPS增加了脂肪细胞和巨噬细胞中HCA2-3的表达，并且这种表达通过用它们的配体处理而降低[6]。脂肪组织在能量平衡和新陈代谢中扮演着不可忽视的角色，这是因为其分泌的相关激素可调节它们的水平。HCA配体在巨噬细胞和脂肪细胞中调节LPS介导的促炎基因表达，而不影响脂肪生成，因此，脂肪组织中脂肪细胞和巨噬细胞之间相互作用对代谢综合征的发病机制具有重要意义。

1.3 HCAR3对胰岛素的影响

IR是PCOS患者发生糖代谢异常的主要原因，因此，胰岛素信号通路的异常可能是PCOS发病机制的基础。由于雄激素过量会损害胰岛素敏感性并促进内脏脂肪增加，PCOS的胰岛素抵抗发生率比健康女性高50%～70%相应的，PCOS与胰岛素抵抗之间的关系在典型的高雄激素性、低排卵性PCOS表型的妇女中比在非高雄激素性或排卵性表型的妇女中更为明显[8]。胰岛素的作用不仅体现在全身胰岛素经典靶器官(肌肉组织、肝脏、脂肪组织)中，也体现在PCOS患者的卵巢颗粒细胞中，促进代偿性高胰岛素血症和糖代谢受损，致使机体促氧化与抗氧化过程紊乱，而PCOS患者氧化应激的反应程度与胰岛素抵抗密切相关。由此可见，性激素系列、胰岛素抵抗均参与PCOS的发生发展。CAR的激活能有效改善脂肪肝，增加糖尿病患者对胰岛素的敏感性[9]。CAR是通过与F0X01、HNF4a及PGC-la等转录因子共同作用从而调节肝脏糖代谢的[10]。叉头转录因子1(FOXO1)是肝脏转录因子，检测胰岛素水平及糖代谢的传感器，调控肝脏糖异生基因PEPCK和G6Pase的表达。激活CAR能使其与FOXO1结合，阻断FOXO1与PEPCK和G6Pase启动子区域的胰岛素应答元件(IRS)结合[11]。因此，研究可以从影响HCAR的相关物质中入手，探究其降糖降脂功效，并深入阐明其相关机制，为其深入开发提供理论依据。

1.4 HCAR3与多囊卵巢综合征

HCAR3被视为代谢传感器，HCAR3存在于其他组织中并对该组织发挥某些作用，而在卵泡液中HCAR3是否表达未见报道。但HCAR3在调节糖脂代谢、影响胰岛素敏感性中发挥着重要的作用，很有可能参与PCOS的发生，因此，研究HCAR3与PCOS的关系是很有意义的，为其进一步的开发提供理论基础。

2、HCAR3对PCOS及青春期儿童的影响

PCOS增加了Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌及卵巢癌等并发症的风险，同时PCOS患者妊娠期并发症如妊娠高血压疾病、妊娠糖尿病发病率也明显高于健康孕妇[12]。肥胖、IR及高血脂等又会增加发生心血管系统疾病的概率。Wallenius等[13]研究显示：在不同动物模型中，静脉内注射HCAR 1激动剂都可以增加肾入球小动脉血管阻力，升高动脉血压，而且这种升压效应与内皮素-1(ET-1)水平增加有关。Jones等[14]的研究也表明：在雄性野生型小鼠中，静脉输注HCAR 1激动剂可以导致收缩压和舒张压快速持续升高，同时引起肾动脉血流灌注和肾小球滤过率减少。HCAR1激动剂可以增加血浆ET-1水平，而ET-1是最有效的血管活性因子，而且在肾脏浓度最高[15],表明在剧烈运动、组织缺血缺氧或损伤等应激情况下，细胞外升高的乳酸通过HCAR1参与机体稳态的调节[16],即在应激情况下，血液从肾脏分流，以支持机体重要脏器的血液供应。此外，HCAR3具有调节糖脂代谢、增加胰岛素敏感性的作用，进而减少血栓发生概率，但具体的作用机理需深入挖掘，HCAR3水平或为PCOS患者心血管疾病的保护因素，推断HCAR3可能为PCOS的保护因子。代谢综合征(MetS)是与儿童和青少年肥胖相关的常见疾病，同时也是一个具有挑战性的公共卫生问题[17]。慢性肥胖会降低WAT中HCA1、HCA2的表达，但急性炎症会增加脂肪细胞和巨噬细胞中的HCA2[18]。在代谢压力下，如糖尿病，酮体可显著增加血清，升高血清pH值酮症酸中毒，对心脏功能有害[19]。综上所述，HCAR3对PCOS患者的心血管系统疾病、糖脂代谢及儿童的发育有着不可分割的影响，阐明PCOS患者与HCAR3间的关系将是未来的研究热点之一。

3、HCAR3对改善PCOS的作用

HCAR3对糖脂代谢、心血管系统均有影响，HCA3受体(GPR109B)是β-氧化中间体3-羟基-辛酸的受体，仅在人类和高等灵长类动物中表达[2]。HCA3在人类白色脂肪组织中高度表达[21]。PPARγ 激动剂可诱导人类多能脂肪来源干细胞中HCA3的表达[2]。HCA3在增加β-氧化和生酮作用的生理和病理生理条件下抑制脂肪分解，防止酮酸中毒并促进脂肪储存的有效利用[23]。HCAR3被犬尿酸激活，犬尿酸是色氨酸降解的犬尿氨酸途径中的一种中间体，是另一种GPCR、GPR35[24]的激动剂。中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞中的HCAR3对HCAR3的主要功能及其作为免疫药物靶点的潜力提出了质疑[25]。HCA1和HCA3也代表了有前途的药物靶点，并且开发了几种HCA受体的合成配体[26]。人体中的GPR109B在β氧化率生理或病理性增加的条件下抑制脂肪分解。HCA3在各种人类免疫细胞中表达并被内源性激动剂激活，导致细胞内钙释放[2]。HCA2和HCA3配体在人巨噬细胞和脂肪细胞中调节LPS介导的促炎基因表达，而不影响脂肪生成[28]。因此，针对HCA2、HCA3将有益于治疗与动脉粥样硬化和肥胖相关的脂肪组织炎症相关的炎症状况。然而，由于表达人类受体的动物模型，缺乏对HCA3作用的理解。表达HCA3的人源化小鼠模型将有助于了解其在体内的功能。合成了几种HCA3特异性激动剂，预计它们会抑制人类脂肪细胞中的脂肪分解[30]。本研究需要深入挖掘HCA3在人类中的功能，并探索它是否可用作与HCA2相比具有优势的药物靶点。HCA2是抗血脂异常药物烟酸的受体，HCA1和HCA3也代表了有前景的药物靶点，并且开发了几种HCA受体的合成配体[2]。因为研究其病理生理作用和鉴定合成激动剂的动物模型的可用性是有限的，因此需要进一步研究以阐明其作用。

4、卵泡液对卵母细胞的影响

卵泡液为卵母细胞的发育成熟提供了生存环境，卵泡液成分的改变会影响卵母细胞的质量，卵泡发育是非常复杂的生理过程，除了需要大量的基础营养物质外，还需要激素、生长因子及脂肪酸等多种物质。包括卵母细胞的成熟[31]、受精、卵裂及早期胚胎形成等过程[33]。最近有研究探讨了卵泡液在PCOS发病机制中的作用[34],此外，通过对卵泡液成分的详细分析，表明脂肪酸和氨基酸的浓度与胚胎发育密切相关[35]。然而，卵泡液HCAR3是否表达未见报道，多囊卵巢综合征患者卵泡液中HCAR3水平与卵母细胞质量、受精率及优质胚胎率的关系是否有影响尚未阐明。

综上所述，多囊卵巢综合征是女性常见的一种内分泌及代谢异常性疾病，其发病的机制不明，或与胰岛素抵抗、激素分泌紊乱等有关。HCAR3作为一种能调节代谢的新型蛋白，虽然在其他方面有相关研究，但在卵泡液中是否表达尚未阐明，本文对其研究仍处于起步阶段，关于它的具体作用机制及其在相关代谢途径的作用尚未完全阐明，不可否定，其在调节糖脂代谢、影响胰岛素敏感性中的作用巨大，因此HCAR3与PCOS的发生发展必定相关，有望成为诊断PCOS的新指标和治疗PCOS的新方案，因此HCAR3在多囊卵巢综合征中的表达、作用机理及治疗方案将是研究热点之一。

基金资助:云南省大理市科技计划项目(2021085);

文章来源:李薇,罗加欢,张若鹏.人组成型雄甾烷受体3对多囊卵巢综合征糖脂代谢影响的研究进展[J].中国妇幼保健,2024,39(06):1154-1157.