摘要:目的:系统评价预后营养指数(PNI)与原发性肝癌(HCC)肝切除病人预后的关系。方法:全面检索PubMed、百度学术、CINAHL、Google Scholar、Web of Science、OVID、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库和维普数据库中关于PNI和肝癌肝切除病人预后关系的文献,检索时限为建库至2022年5月31日,使用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果:共纳入6篇文献,涉及1 459例病人。Meta分析结果显示,低PNI与原发性肝癌肝切除病人的总生存期(OS)[HR=1.94,95%CI(1.53,2.44),P<0.001]、无复发生存期(RFS)[HR=1.59,95%CI(1.34,1.89),P<0.001)]相关。亚组分析显示:中国人群[HR=1.95,95%CI(1.53,2.48)]与日本人群[HR=1.96,95%CI(1.21,3.18)]的PNI对肝癌肝切除病人的预测价值均有明显差异,同时PNI值为45.00~49.50对肝癌肝切除病人有较好的预测效果。结论:现有证据表明,PNI水平与肝癌肝切除病人OS、RFS明显相关,低PNI可作为此类病人预后预测的有效标志物。
原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是一种常见的恶性肿瘤。2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新全球癌症负担数据显示,全球2020年肝癌新发病例数约91万例,位居第6位,死亡病例数约83万例,高居第3位[1,2]。肝癌的治疗手段主要是手术切除、射频消融和肝移植,但约70%的病人在手术切除5年后出现复发或转移[3,4],远期预后较差。因此,非常有必要寻找准确、有效的生物标志物来评估肝癌肝切除病人的预后。预后营养指数(prognosticnutritional index, PNI)可通过术前血清清蛋白水平和全血淋巴细胞计数快速计算得出,是反映机体全身性炎症反应的一种简单实用的指标,最开始是用于评估胃肠道肿瘤病人的营养和免疫状况,以预测术后复发和死亡[5]。近年来,PNI也被用来评价肝癌肝切除病人术后生存和预后,但对于其预测效果、PNI截断值等没有统一的结论。因此,本研究旨在通过Meta分析来评估PNI对肝癌肝切除病人的预后价值,为临床应用提供循证证据。
1、资料与方法
1.1纳入和排除标准
纳入标准:1)行肝癌切除术并经术后病理证实为HCC的病人;2)病人年龄≥18岁,总样本量≥30例的前瞻性或历史性队列研究;3)探讨PNI与HCC肝切除病人预后的关系,PNI=血清清蛋白(g/L)+5×血淋巴细胞数(×109/L)[6],预后包括总生存期(overall survival, OS)、无复发生存期(recurrence free survival, RFS)、无进展生存期(progress free survival, PFS)、肿瘤特异性生存期(disease free survival, DSS)等;4)研究中有PNI截断值、风险比(hazard ratio, HR)和95%置信区间(confidence interval, CI);5)对于来自同一人群的数据,只纳入最近的研究。排除标准:1)未分析预后、HR值及95%CI等缺失数据的研究;2)会议摘要和综述。
1.2检索策略
计算机检索PubMed、CINAHL、OVID、Web of Science、百度学术、Google Scholar、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库和维普数据库(VIP)。使用自由词结合主题词进行检索,英文数据库以PubMed为例,检索式为:((hepatectomy[MeSH Terms] AND carcinoma, hepatocellular[MeSH Terms]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cell carcinoma[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND liver cancer[TIAB]) OR (hepatectomy[TIAB] AND hepatoma*[TIAB])) AND (prognostic nutritional index[TIAB] OR PNI[TIAB]) AND (prognosis[MeSH Terms] OR prognosis[TIAB])。中文数据库以CNKI为例,检索式为:(肝癌切除+肝癌手术) AND (预后营养指数+PNI) AND (预后)。检索时限为建库至2022年5月31日,对纳入文献的参考文献进行手动检索。
1.3文献筛选和资料提取
根据纳入和排除标准,由2位研究者独立筛选文献,提取数据并进行核对。如有异议,请第3位研究者判断。通过将文献导入NoteExpress去重后,阅读标题和摘要,剔除明显无关的文献后进一步阅读全文,以确定该文献是否被纳入。采用设计好的表格提取数据,内容包括第一作者、发表时间、国家、样本量、病人年龄、PNI截断值、分析类型、结局指标、HR值和95%CI。
1.4文献质量评价
由2名研究者独立进行文献质量评价,若2名研究者评分结果不一致,请第3名研究者商议决定。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[7]评价文献偏倚风险,该量表包含3个维度,共8个条目,满分为9分,0~4分为低质量,5~6分为中等质量,≥7分为高质量。
1.5统计学方法
采用RevMan 5.2软件进行统计分析,使用合并的HR及95%CI评估PNI对肝癌肝切除病人预后的影响。通过I2值判断统计学异质性,当I2≤50%、P>0.10时说明研究间异质性可接受,采用固定效应模型进行分析,否则采用随机效应模型进行分析,并通过亚组分析来讨论异质性的可能来源。结果的稳定性通过敏感性分析判断[8],采用Begg′s漏斗图评价纳入研究的发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1文献检索结果
初步检索获得相关文献149篇,去重后,阅读题目和摘要初筛文献,阅读全文复筛文献,最终纳入6篇文献[9,10,11,12,13,14],文献筛选流程及结果见图1。
图1文献筛选流程及结果
2.2纳入研究的基本特征
纳入6篇文献中,英文文献4篇[9,10,11,12],中文文献2篇[13,14];涉及病人1 459例。纳入的6项研究均为历史性队列研究,均对肝癌肝切除术后病人PNI与RFS和/或OS的关系进行分析。若研究分析类型中同时含有单因素分析和多因素分析,则使用多因素分析的值,因为多因素分析考虑了混杂因素,比单因素分析更准确;本研究中PNI截断值为45.00~49.50,中位数为46.57,将>46.57作为高PNI组,≤46.57作为低PNI组。纳入研究的基本特征见表1。
表1纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果(见表2)
表2 Meta分析结果
2.4敏感性分析
敏感性分析显示,剔除任何一项研究对HR值合并结果均无影响,表明总体结果稳定。基于OS多因素分析绘制Begg′s检验漏斗图进行发表偏倚检测,未发现明显的发表偏倚。
3、讨论
我国肝癌发病率和病死率约占全世界的一半[15],手术切除是肝癌治疗的首选,但其复发率较高,因此,有必要分析肝癌病人肝切除术后复发的危险因素,以减少术后复发,提高病人生存率。近年来,PNI已被广泛用于评估肿瘤病人的预后,其预测价值已成为研究热点。PNI是由血清清蛋白与血淋巴细胞数计算得来[16,17],最早是被用于评估胃肠道肿瘤病人的免疫和营养状态,其已经被证实是一种简单且实用的反映机体全身炎症反应的指标[18]。其中,血清清蛋白的生理功能有修复组织、运输物质、维持渗透压等,是反映机体营养情况的指标。若手术前白蛋白降低易导致术后感染、伤口愈合延迟等一系列并发症。由于白蛋白易被恶性肿瘤消耗,而胃肠道肿瘤还可能影响机体对蛋白质的吸收,导致恶性肿瘤病人呈现低白蛋白状态。已有研究表明,血清清蛋白水平对预测恶性肿瘤病人的复发、转移进展及生存具有重要作用[19],被证明是影响各种恶性肿瘤病人预后的独立因素。血淋巴细胞数是评估机体免疫功能的指标,这是因为外周血淋巴细胞是机体自身免疫的重要组成部分,当淋巴细胞计数减少时,说明机体免疫功能下降,对肿瘤的免疫监视减弱,肿瘤细胞免疫逃逸的发生增多。因此,PNI被用于乳腺癌[20]、胃癌[21]、肾癌[22]、肺癌[23]等肿瘤的预后评价中。
近几年,PNI被应用于预测肝癌肝切除病人预后的研究也越来越多,但不同研究之间预测效果不同,结果存在差异。因此,本研究通过Meta分析来综合评估PNI水平与肝癌肝切除病人疾病预后之间的关系,为指导临床实践提供证据支持。结果显示,PNI能有效预测肝癌肝切除术病人的OS和RFS的预后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影响肝癌肝切除术病人OS和PFS的独立因素。这与黄蓓等[24,25,26]的研究结果一致。黄蓓等[24]的研究表明,低PNI是高危子宫内膜癌预后不良的独立预测因素。夏晓芳等[25]研究显示,低水平的PNI是影响牙龈癌病人3年OS和3年RFS的独立危险因素。赵芳等[26]的研究结果表明,PNI降低对预测子宫内膜癌手术切除病人术后PFS和OS有较好的效能。将不同国家人群进行亚组分析,结果显示:中国和日本人群都具有较好的预测价值。此外,本研究对PNI截断值做了亚组分析,采用纳入文献PNI值范围的中位数46.57,将≤46.57作为低PNI组,>46.57作为高PNI组,结果显示,两组PNI值均能有效预测肝癌肝切除术病人的预后。但纳入的文献中并没有标准的PNI截断值或取值范围,这也是纳入研究的局限性。术前PNI作为一个营养及免疫的指标,在肝癌肝切除病人的预后中显示较好的预测价值,但也存在一定的局限性。因此,越来越多的研究将PNI与其他指标相结合,以提高预测的准确性。常用的指标有血小板与淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、炎症指数(SII)、系统炎性标志物(SIM)、白蛋白/球蛋白比值(A/G)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)等。赵芳等[26]的研究指出,术前血清A/G和PNI降低对预测子宫内膜癌病人术后PFS和OS有较好效果。黄蓓等[24]研究显示,低PNI、低MLR是高危子宫内膜癌预后不良的独立预测因素。钱樱等[27]研究显示,术前外周血中高纤维蛋白原/白蛋白比值、SII值及低PNI值与ⅠA~ⅡA期宫颈癌临床及术后病理组织学特征密切相关。
4、小结
本研究Meta分析结果显示,PNI能有效预测肝癌肝切除术病人的OS和RFS的预后,低PNI病人的OS和RFS均短于高PNI病人,PNI是影响肝癌肝切除术病人OS和PFS的独立因素。但是,本研究也存在以下局限性:1)只收录了6项研究,虽然没有发表偏倚和明显的异质性,但不能排除这种可能性。2)纳入的文献均为历史性队列研究。
参考文献:
[13]戴青云术前预后营养指数(PNI)和中性粒细胞/淋巴细胞比值(NL R)在肝细胞癌术后早期复发中的预测价值[D].合肥:安徽医科大学, 2019.
[14]孙波预后营养指数联合天冬氨酸转氨酶/血小板比值评价肝癌患者肝切除术后预后的价值[D].泸州:西南医科大学, 2021.
[20]唐敏,贾忠雄,张菊.治疗前预后营养指数在乳腺癌中的预后作用系统评价[J]现代医药卫生,2021 ,37(16):2712-2716.
[22]张铨,宋海峰,马冰磊,等.术前预后营养指数可作为预测非转移性肾细胞瘤预后的指标[J.北京大学学报(医学版),2023,55(1):149-155.
[24]黄蓓,张国楠,王登凤,等术前预后营养指数、淋巴细胞与单核细胞比值对高危子言内膜癌预后的评估价值[J].肿瘤预防与治疗,2022,35(5):419-426.
[25]夏晓芳,张文颖,袁海花,等.术前PNI、SII. SIM和白蛋白对牙龈癌患者术后生存的预测价值[J]现代肿瘤医学,2022,30(12):2156-2163.
[26]赵芳,谢虹,黄海伟. A/G与PNI对子言内膜癌秫切除患者预后的评估价值[J]肿瘤代谢与营养电子杂志,202 1 ,8(6):609-614.
[27]钱樱,阿迪莱扎克尔,孙玮琳,等FAR AGR PNI及SI与I A~ IA期言颈癌临床病理特征的关系[J].中国肿瘤临床,2022,49(2):82-86.
基金资助:中华护理学会科研课题,编号:ZHKYQ202105;
文章来源:吴光柳,周小英,杨雪梅等.预后营养指数评估原发性肝癌肝切除病人预后的Meta分析[J].循证护理,2024,10(03):392-395.
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肝癌属于消化道类恶性肿瘤,根据其发病类型分为原发性及继发性,我国是肝癌发病大国,我国肝癌发病率占世界肝癌发病率的半数[1],是临床高发性恶性肿瘤。并且由于早期肝癌无特异性临床症状,当癌症发展至中晚期才表现出明显症状,大多数肝癌患者确诊时病程已十分严重,基本无法采取手术治疗且癌细胞转移能力较强,进一步导致该病的致死率极高[2,3],是治愈难度较高的一种癌症。
2024-04-27程序性死亡配体-1(PD-L1)是一种重要的免疫检查点蛋白,它与T细胞上的程序性死亡受体-1(PD-1)接触后会激活共同抑制信号,从而抑制效应T细胞[3]。PD-1/PD-L1轴的生理作用是维持外周耐受与自身免疫之间的平衡,但癌细胞会劫持这一过程,以逃避宿主免疫监视[4]。癌细胞通过表达PD-L1与T细胞上的PD-1相互作用,诱导免疫抑制,从而使肿瘤细胞能在机体内避免T细胞的杀伤[5]。
2024-04-26原发性肝癌主要由肝细胞癌(75%~85%)和肝内胆管细胞癌(10%~15%)组成,在全球常见癌症中位列第六且为全球癌症死亡的第三大原因,2020年约有90.6万新发病例和83万死亡病例,且最高的发病率往往出现在发展中国家[1]。肝癌的危险因素主要包括HBV或HCV感染、食用黄曲霉毒素污染的食物、大量饮酒、吸烟、超重和糖尿病[2],在许多地区虽然HBV和HCV的流行率已得到控制,但代谢性因素造成的肝癌相关负担将变得越来越严重[3,4]。
2024-04-24肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一[1,2]。寻找能改进筛查、诊断和治疗策略的可靠生物标志物,对于改善HCC患者的预后至关重要。DNA损伤是肿瘤进展的一个重要因素,不适当的DNA修复可导致细胞恶性转化[3,4]。瓣状核酸内切酶1(flap endonuclease 1,FEN1)是一种结构特异性多功能酶,在DNA复制和修复中发挥着关键作用,且与癌症的发展有关[5,6,7,8]。
2024-04-22MDSCs是一类未成熟、异质性的细胞群,包括髓系前体细胞、不成熟的粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell,DC)等[1]。当机体患有肿瘤时,MDSCs可以积聚在荷瘤动物的骨髓、脾脏、肿瘤组织、外周血中以及肿瘤患者的外周血和肿瘤组织中[2,3,4]。近年来,人们发现肝脏也是MDSCs扩增和归巢的器官,并且只要小鼠处于荷瘤状态,即使肝脏没有肿瘤存在,肝脏MDSCs数量仍会增多[2,3]。
2024-04-22肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,是全球癌症相关死亡的第四大原因[1]。据估计,2018年约有841 000例HCC新发病例,导致782 000人死亡[2]。HCC较高的发生率和死亡率给医疗系统和患者及其家庭带来了沉重的社会经济负担,成为重大的社会健康问题。
2024-04-22过去认为伪基因是无功能的基因组化石,随着生物信息学发展,近年发现伪基因广泛参与细胞分化、炎症和凋亡等重要生命活动[1]。研究发现伪基因在乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多种肿瘤发生发展中起重要作用,尤其在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移中扮演重要角色[2,3,4]。HCC在全球范围内严重威胁人类健康,预后差,尚无有效治疗方法。
2024-04-22肝癌是世界上癌症相关发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一,尽管目前有许多化疗方法可用于肝癌的治疗,但其在发挥抗肿瘤作用同时会对机体产生一定的毒性作用[1]。迷迭香酸是一种天然多酚类化合物,是迷迭香、肿节风等中药的有效活性成分,具有抗炎、抗氧化、调节免疫等多种药理学活性[2]。
2024-04-18肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌的主要类型,约占所有病例的90%,其发病率呈上升趋势[1]。近年来,虽然HCC治疗方面的研究取得了重大进展,但其预后仍然不乐观。肝切除术和肝移植被认为是HCC患者获得长期生存的重要手段,但只有10%的患者符合切除条件。
2024-04-14肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是临床常见的恶性肿瘤,多数HCC发现时已经进入中晚期,丧失了手术的机会[1,2]。门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)指HCC发生门脉血管浸润,在HCC患者中其发生率约44%~62.2%[3]。巴塞罗那指南中,PVTT的主要推荐是靶向治疗,但肝切除术和经动脉化疗栓塞化疗术(transarterial chemoembolization, TACE)仍是重要的治疗方案[4,5]。
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