脑小血管 病( Cerebral small vascular disease,CSVD)是一种常见的脑血管疾病,临床表现复杂,患者可出现认识功能障碍､痴呆､出血性或缺血性卒中等[1]｡ 此病变导致的认知功能障碍称为脑小血管病相关认知障碍,以认知下降､处理速度变慢､有效注意力下降､记忆力下降为主要表现,显著降低患者日常生活能力｡ 随疾病进展,患者认知功能损伤日趋严重,若不及时治疗,可导致血管性痴呆､阿尔茨海默病等,严重影响患者的生活质量,并给整个社会带来巨大的压力｡ 临床上以患者的临床表现及影像学结果结合进行诊断,治疗上以预防性干预措施及药物治疗为主[2]｡ 目前CSVD认知功能障碍的治疗药物主要有胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐､卡巴拉汀及加兰他敏;美金刚;丁苯酞､养血清脑颗粒､奥拉西坦､胞磷胆碱及银杏叶制剂等,对患者的认知功能具有一定的改善作用,但效果并不理想｡ 高压氧治疗(HBOT)可有效提高患者自身的血液､组织液及细胞内液的氧分压水平,使氧分子间的弥散距离大大增加,进而提高患者的血氧饱和度,缓解脑部缺血缺氧症状,并具有神经修复的作用,可促进脑神经功能恢复｡ 中医药以多途径､多靶点､疗效好及副作用少的优势特点,在CSVD相关认知障碍的治疗中表现出良好的潜力｡ 传统医学将本病归属于“ 善忘”“痴呆”“呆病” 等范畴,病位在脑,属本虚标实证｡ 受《内经》重阳思想影响､扶阳学派所倡导及对扶阳思想的认识,本课题组认为痴呆病因是阳虚为本,浊毒为标｡ 杨柏灿等[3]､孙明杰等[4]所论述理论与本课题组思想大致相同｡ 《素问》 《备急千金要方》 论述了温阳为主治疗痴呆的方法,至近代,以郑钦安为代表的“火神派” 在痴呆病的认识上也体现了重阳思想｡ 中医在本病的治疗上有其特色和优势[5],本研究以中医“阳虚为本”和“浊毒为标”理论为指导,探究温阳降浊法联合HBOT肾虚络阻型CSVD相关认知功能障碍的临床疗效,现报道如下｡

一､资料与方法

1.一般资料:

选择2022年1月—2023年12月本院收治的肾虚络阻型CSVD相关认知障碍患者80例作为研究对象,随机数表法分为观察组和对照组两组,每组各40例｡ 本研究通过贵港市中医院伦理委员会批准(伦理批号:LL2022005)｡ 对照组中男20例,女20例;年龄37 ~ 75岁,平均(55.88±8.51)岁;病程2 ~ 15个月,平均(7.26±1.34)个月;基础疾病:高血压15例,糖尿病8例,高脂血症6例;受教育年限9 ~ 16年,平均(12.31±1.37)年;体质量指数18.4~29.2 kg / m2,平均(22.75±1.38)kg / m2｡ 观察组中男23例,女17例;年龄36 ~ 74岁,平均(54.98±8.47)岁;病程2~14个月,平均(7.33±1.29)个月;基础疾病:高血压16例,糖尿病7例,高血脂症5例;受教育年限9 ~ 16年,平均(12.25±1.40)年;体质量指数18.6 ~ 28. 9 kg / m2,平均(22. 62 ± 1. 44) kg / m2｡两组患者性别､年龄等一般资料比较(P>0.05),具有可比性｡ 纳入标准:(1)患者家属知情签署同意书;(2)蒙特利尔认知量表(MoCA)评分<26分;(3)符合上述诊断标准;(4)具有完整的临床资料;(5)年龄40 ~ 80岁; ( 6)简 易 智 能 精 神 状 态 检 查 量 表(MMSE)评分<26分｡

2.排除标准:(1)已使用对认知功能有影响药物者;(2)对本研究所使用药物过敏者;(3)精神疾病史者;(4)非CSVD所致认知功能障碍者;(5)合并大面积脑出血､脑梗死者;(6)合并重要脏器功能障碍者｡2.诊断标准:(1)西医诊断标准:参照《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019)》诊断:①存在脑小血管病,且伴有认知功能障碍;②确定脑小血管病是引起认知功能障碍的主要因素｡(2)中医诊断及辩证标准:参照《中药新药临床研究指导原则》诊断:辨病为痴呆,辨证为肾虚络阻证,证见腰膝酸软､智能减退､口唇爪发绀(主症);表情呆板､思维迟钝､脑转耳鸣､行走艰难､面色晦暗､舌质紫暗或有瘀斑,脉沉迟或涩(次症及舌脉象)｡

3.方法:

两组患者予盐酸多奈哌齐片(国药准字:H20040745,天津力生制药股份有限公司,规格:5 mg)进行口服,每日睡前服用5 mg,共治疗8周｡(1)对照组:对照组患者在给药基础上予HBOT(国食药监械(准)字2010第3261131号),压力设置为0.2 MPa,匀速加压15 min,予患者2次面罩吸氧,30 min /次,两次间隔5 min,吸氧后减压15 min出舱,每周5次,治疗8周｡(2)观察组:观察组患者在对照组基础上予口服中药汤剂,主要药物:制附子15 g､红参8 g､干姜10 g､石菖蒲15 g､淫羊藿15 g､酒大黄6 g､三七10 g､炙甘草6 g,每日1剂,水煎400 ml,早晚两次各200 ml温服｡ 所用中药为标准汤剂200 ml,由医院煎药室统一熬制｡

4.观察指标:

观察两组患者的中医证候疗效及治疗前后的MMSE评分､MoCA评分､韦氏记忆量表(WMS)､日常生活能力量表(ADL)评分､炎症因子水平､脑源性神经生长因子(BDNF)水平､血管内皮生长因子(VEGF)水平､中医证候积分及生活质量｡(1)中医证候疗效:参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》,以中医证候积分为主要参考指标,其疗效标准为,疗效指数= (治疗前得分-治疗后得分) /治疗前得分× 100%｡ 按照疗效指数 ≥90%､70%≤疗效指数<90%､30%≤疗效指数<70%､疗效指数< 30%依 次 纳 入 痊 愈､ 显 效､ 有 效 和 无 效｡(2)MMSE评 分､MoCA评 分 和ADL评 分: MMSE､MoCA评分均为30分,认识功能与评分呈正相关,于治疗前､治疗8周后评估;ADL评分:包含洗澡､进食､如厕等10项内容,总分100分,评分高则日常生活能力好｡(3) WMS评分:包含视觉再现(16分)､逻辑思维(25分)､文字配对(21分)和图形排列(20分),评分高则记忆力好,于治疗前､治疗8周后评估｡(4)炎症因子水平:采集患者治疗前､治疗8周后空腹静脉血,离心分离取上清液,采用酶联免疫吸附法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)､肿瘤坏死因子α(TNF-α)､白介素-6(IL-6)､白介素-8(IL-8)水平｡(5)BDNF和VEGF水平:于治疗前､治疗8周后采用酶联免疫吸附法检测｡(6)中医证候积分:对腰膝酸软､智能减退､口唇爪发绀3项主症及表情呆板､思维迟钝､脑转耳鸣､行走艰难､面色晦暗5项次症进行评估,主症每项计0 ~ 6分,次症每项计0 ~ 3分,评分高则症状严重｡( 7)生活质量:于治疗前､治疗8周后采用脑卒中影响量表( SIS)评估,分为8个维度,每个维度总分100分,评分高则生活质量好｡5.统计学处理:应用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析,计数资料以[n(%)]描述,行χ2检验,对符合正态分布的计量资料,以(x±s)描述,行t检验;P<0.05为差异具有统计学意义｡

二､结果

1.中医证候疗效:

治疗8周后,观察组中医症候总有效率高于对照组(P<0.05)｡ 见表1｡

表1两组治疗后中医症候疗效比较

2.MoCA评分､MMSE评分和ADL评分:

治疗前两组患者MoCA､MMSE､ADL评分无差异(P>0.05);两组患者治疗8周后MoCA､MMSE､ADL评分较治疗前升高,且观察组高于对照组(P<0.05)｡ 见表2｡

3.WMS评分:

治疗前两组患者WMS评分无差异(P>0.05);治疗后8周后两组患者WMS评分较治疗前升高,且观察组高于对照组(P < 0. 05)｡ 见表3｡

4.炎症因子水平:

治疗前两组患者炎症因子水平无 差 异( P > 0. 05 );治 疗 后8周 后 两 组 患 者hs-CRP､TNF-α､IL-6､IL-8水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05)｡ 见表4｡

5.BDNF和VEGF水平:

治疗前两组患者BDNF､VEGF水平差异无统计学意义(P>0.05)｡ 两组患者治疗8周后BDNF､VEGF水平较治疗前升高,且观察组较对照组高(P<0.05)｡ 见表5｡

6.中医证候积分:

治疗前两组患者中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05)｡ 治疗后8周后两组患者中医证候积分较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05)｡ 见表6｡

7.生活质量:

两组患者治疗后SIS评分较治疗前升高,且观察组较对照组高(P<0.05)｡ 见表7｡

表2两组治疗前后MoCA､MMSE､ADL评分比较

表3两组治疗前后WMS评分比较

表4两组治疗前后炎症因子水平比较

表5两组治疗前后BDNF､VEGF水平比较

表6两组治疗前后中医证候积分比较

表7两组治疗前后生活质量评分比较

三、讨论

CSVD已成为神经系统疾病研究的热点,随疾病逐渐加重,患者可出现认知､情感､运动障碍等｡ 相关资料显示[6],在70岁以上人群中,60%的认知功能障碍患者均是由CSVD引起｡ 近年来,随着我国老龄化的加剧,脑小血管病认知障碍发生率逐年上升,给患者的家庭及社会经济带来了巨大负担[7]｡ 因此,及早对CSVD进行干预,改善其相关认知功能障碍对提高患者生活质量具有重要的意义｡HBOT是指让患者处于高气压的环境中吸入100%氧气或高浓度氧气以达到治疗疾病的方法｡ 足疗程HBOT联合药物治疗脑血管疾病相关认知障碍及脑外伤后认知障碍的认知功能具有改善作用[8⁃9]｡ 其作用可能是通过抗炎､抗氧化应激､介导自噬､调节线粒体功能障碍､增加脑血流､改善脑血供､诱导神经重塑和血管形成等实现[10⁃11]｡ 吴丹等[12]研究指出,脑卒中后认知功能障碍患者应用高频重复经颅磁刺激( rTMS)联合HBOT可有效改善认知功能｡刘婷等[13]研究显示,脑卒中后认知功能障碍患者应用有氧运动结合HBOT可有效改善认知功能｡本课题组认为痴呆多由肾虚浊毒所致,肾藏精气,为脏腑阴阳之本,是构成人体的基础物质,也是人体生长发育各种功能活动的物质基础,为生命之源[13]｡ 而人至老年,肾精渐亏,加上饮食不节､劳逸过度､轻质补偿,而导致内伤积损,肾中精气亏虚,无以上行入脑充养髓海,脑髓空虚,脑府失养,则“精明之府”失养,神机失用,发为痴呆[14]｡ 另外,本病病程漫长,呈渐进性加重,在发病过程中,肾虚生痰生瘀,痰瘀互结,停聚及瘀阻脉络可化毒为害,产生内生之毒,诸毒诸邪蕴积脑窍,败坏脑髓,损伤脏腑经络,则扰乱元神,神明失用,从而出现神识昏蒙､不识食物等症状[15]｡ 纵观本病,肾虚经亏､痰瘀浊毒为其基本病机,患者年迈体虚,肾精亏虚,加上久病耗损,七情内伤,致使痰､瘀､毒等病邪阻于脑窍,使脑髓失养,神机失用,最终发为痴呆[16]｡ 肾虚可生痰生瘀化毒,痰瘀毒又可加重肾虚,二者互为因果,导致病情发生､发展｡ 因此治疗应以固本培元､壮阳补肾为主,辅以化瘀排浊,故以自拟中药汤剂进行温阳降浊治疗,本研究结果显示,基于盐酸多哌奈齐以温阳降浊法联合HBOT可改善患者的认知能力､执行能力､记忆力､日常生活能力､临床症状､生活质量优于盐酸多哌奈齐联合HBOT的疗效｡ 自拟方药中包含制附子､干姜､炙甘草､淫羊藿､酒大黄､三七､红参､石菖蒲等药物,附子辛热可补火助阳,干姜辛热可回阳通脉,两者为君,温通全身脏腑;臣药以淫羊藿补肾壮阳,强筋骨;佐以红参大补元气,益气摄血,酒制大黄,缓峻烈之性,增逐瘀通经之效,三七性温活血;石菖蒲开窍豁痰可助化浊毒,兼有醒神益智之效,甘草调和诸药,全方起到温肾助阳,活血化瘀排浊的功效,契合本病治则,可从根本上解决病机,改善患 者 临 床 症 状,促 进 疾 病 恢 复｡ 药 理 研 究 显示[17⁃18],三七可对抗因缺血缺氧所致的脑损伤;红参可改善脑血流,促进脑细胞代谢,提高记忆力和注意力,改善认知功能;石菖蒲可提升记忆力和认知水平｡炎症反应是CSVD发生的重要病机,hs-CRP､TNF-α､IL-6､IL-8为常见的炎症因子,其机制可能与脑缺血引起神经炎性因子的释放有关,巨噬细胞被激 活,从 而 释 放 蛋 白 酶 和 自 由 基[19]｡

研 究 证实[20],VEGF水平升高是CSVD认知功能损害的独立危险因素｡VEGF具有促进血管内皮细胞增殖而促进脆弱血管和淋巴管的新生､增加血管通透性的作用,在血管内皮区可结合VEGF受体,恢复脑组织血流灌注,促进脑组织缺血区血管内皮的修复和增生,为神经细胞生长提供良好的微环境,进而恢复神经功能,故其可反映脑组织损伤后再修复情况[21⁃22]｡BDNF集中分布于机体海马及皮质区部位,当脑组织发生损伤后,可发挥抑制神经元凋亡的作用,并能够使内源性神经祖细胞的活性激活,进而增强神经再生功能,其含量变化可在一定程度上反映机体神经功能损伤[23⁃24]｡

本研究中,基于盐酸多奈哌齐基础上,联合温阳降浊法联合HBOT可有效降低患者血液中的hs - CRP､TNF - α､IL - 6､IL - 8水平,提高BDNF､VEGF水平｡HBOT结合温阳降浊法可发挥协同增效的作用,有效改善CSVD相关认知障碍,彰显中西医结合治疗优势｡ 然而本研究具有一定的不足,如所选样本量较少,且为单中心研究,后期应增加样本量及样本纳入范围,做多中心､大样本的研究,以进一步验证本研究｡综上所述,基于盐酸多奈哌齐治疗,以温阳降浊法联合HBOT可有效改善肾虚络阻型CSVD相关认知障碍患者的认知功能和执行能力,降低hs-CRP水平,提高BDNF､VEGF水平,改善其日常生活能力及生活质量,是一种理想的治疗方案,值得临床推广应用｡

参考文献:

[1]胡文立,杨磊,李譞婷,等.中国脑小血管病诊治专家共识2021[J].中国卒中杂志,2021,16(7):716⁃726.

[2]彭丹涛,邵文.脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019) [ J].阿尔茨海默病及相关病,2019,2 ( 3):405⁃407 +403.

[3]杨柏灿,林水淼,刘仁人,等.Alzheimer痴呆的中医病因病机探析Alzheimer痴呆的中医证型研究之一[ J].中国中医基础医学杂志,1999,5(1):51⁃54.

[4]孙明杰,于友华.清热解毒中药防治老年性痴呆症之理论探讨[J].中国中医基础医学杂志,2003,9(2):17⁃19

[5]李琳,曾嵘.脑小血管病相关认知障碍的中西医研究进展[ J].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(13):2389⁃2392.

[6]吴睿,甄娜,王欣丽,等.老年脑小血管病患者认知障碍发生率及影响因素分析[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2022,29(2):89⁃92+97.

[7]姜广亚,娄季宇,杨霄鹏,等.盐酸多奈哌齐联合高压氧治疗血管性认知障碍疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2019,22(22):2498⁃2503.

[8]周莎莎.盐酸多奈哌齐联合高压氧治疗脑卒中后血管性认知障碍的效果观察[ J].中国实用神经疾病杂志,2016,19( 19):63⁃64.

[9]汪涛.高压氧治疗脑外伤认知障碍的临床应用[ J].中外医学研究,2015,13(7):38⁃39.

[10]梁叶,黄波.高压氧治疗对颅脑外伤患者认知功能障碍的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2014,17(13):9⁃11.

[11]王年花,孙瑞,章志超,等.脑卒中后认知障碍患者高压氧治疗的研究进展[J].江苏医药,2023,49(11):1170⁃1174.

[12]吴丹,罗欢欢,黄柯,等.高频重复经颅磁刺激及高压氧对脑卒中后认知功能障碍患者的影响[ J].实用临床医药杂志,2023,27(17):13⁃17.

基金资助:贵港市自筹经费科技计划项目(2200028);

文章来源:陆春光,甘业贤,李艳玲,等.温阳降浊法联合高压氧治疗肾虚络阻型脑小血管病相关认知功能障碍的临床研究[J].齐齐哈尔医学院学报,2024,45(23):2255-2260.