近年来创伤患者逐年增多，是危害我国人民健康的重大问题，是我国第五位的死亡原因[1]。据文献报道，全球每年有超过500万人死于各种原因导致的创伤[2],据统计创伤失血性休克的发病率高达50%[3]。创伤失血性休克是导致创伤患者24 h内死亡的主要因素之一，病死率为40%～50%[3]。创伤后肝脏是较容易受到严重损伤的器官，仅次于肺脏。临床上创伤后急性肝功能不全较为常见，有文献报道其发生率高达14.6%,急性肝功能不全均发生在受伤后24～48 h,提示创伤后早期即可发生[4]。肝脏功能受损可独立于其他受损器官而直接影响创伤患者的康复，并延长患者住重症监护病房(ICU)时间及增加病死率。目前创伤失血性休克患者急性肝功能不全的发病率和危险因素的研究报道相对较少，因此，本研究拟探讨创伤失血性休克合并急性肝功能不全的发病率和危险因素，希望能早期干预以降低患者急性肝功能不全发生率，从而更好地救治患者，提高生存率。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性收集并分析2013年1月至2023年5月北京大学人民医院收治的417例创伤失血性休克患者的相关临床资料。根据创伤失血性休克后3 d内是否出现急性肝功能不全分为急性肝功能不全组(n=125)和非急性肝功能不全组(n=292),急性肝功能不全发生率为30.0%。本研究获得北京大学人民医院医学伦理委员会批准(批件号2020PHB258-01)。

入选标准：(1)年龄>18岁。(2)创伤失血性休克定义为符合以下①②③或①②④[5]:①创伤导致的任何部位明显出血(估计出血量>1 200 mL);②入院时血红蛋白<100 g/L或较创伤前下降30 g/L以上；③入院时连续3次收缩压<90 mmHg(或休克指数心率/收缩压>1);④入院时乳酸>2 mmol/L。

排除标准：①其他原因造成的休克；②有肝硬化、肝癌等既往肝部疾病；③预计入院24 h内死亡的致命性创伤；④创伤导致的肝挫伤、肝破裂等肝脏直接损伤；⑤合并妊娠；⑥数据不全等。

急性肝功能不全的判定标准[6]:血清总胆红素水平>正常值上限2倍和血清谷丙转氨酶水平>正常值上限3倍，创伤后2次肝功能检查异常，无急性和慢性肝炎或肝硬化等肝病病史，排除药物、感染、溶血等其他因素。

1.2观察指标

①一般情况：性别、年龄、既往病史(冠心病、高血压、糖尿病、慢性肺病及脑卒中);②伤情评估：受伤原因(坠落伤、车祸伤、跌倒和其他)和主要出血部位；③合并症：急性呼吸窘综合征、急性肾损伤、急性心肌损伤和创伤性凝血病；④临床指标：入院即刻收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、呼吸、体温、入院24 h内创伤严重程度评分(injury severity scores, ISS)及急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHEⅡ)评分；⑤化验数据：入院即刻白细胞、血小板、降钙素原、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、纤维蛋白原、D-二聚体、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、白蛋白、血肌酐、尿酸、肌酸激酶、肌钙蛋白、B型钠尿肽、氧合指数[动脉氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)]。

急性呼吸窘迫综合征的定义依据中国成人急性呼吸窘迫综合征诊断与非机械通气治疗指南[7]中的定义。急性肾损伤定义[8]:已知或推测过去7 d内血肌酐升高≥基线值的1.5倍或48 h内血清肌酐升高≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L)或尿量<0.5 mL/(kg·h)持续6 h以上。心肌损伤定义[9]:心脏肌钙蛋白I(cTnI)水平高于正常参考值上限第99百分位数。如果cTnI水平上升或下降，则认为是急性损伤。cTnI水平通过DxI800全自动化学发光免疫分析仪(Beckman Coulter, Brea, CA, USA)测定，该检测的第99百分位数为0.034 ng/mL。创伤性凝血病是指在创伤后由于大量出血及组织损伤后激活凝血、 纤溶、抗凝途径，在早期出现的急性凝血功能紊乱，诊断标准[10]:凝血酶原时间>18 s,或活化部分凝血活酶时间>60 s,或国际标准化比值>1.5。

1.3统计学处理

运用IBM SPSS Statistics 25和R 4.2.2软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，两组间比较用样本独立t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(百分位数)[M(P25,P75)]表示，两组间采用非参数Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用卡方(χ2)检验。将差异有统计学意义的指标采用二元Logistic回归分析发生急性肝功能不全的危险因素，通过瓦尔德后退法建立创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的回归模型，并构建列线图模型，用校准曲线评估患者发生急性肝功能不全的风险概率与实际风险概率的一致性；用Bootstrap 1 000次抽样进行内部验证，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估该模型对风险的预测效能；用临床决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估模型预测的风险概率临床适用性。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般临床资料

本研究共纳入417例创伤失血性休克患者，其中男性233例(55.9%),女性184例(44.1%),中位数年龄60.0(47.5,78.0)岁，APACHEⅡ评分为17.0(14.0,21.0),ISS为20.0(14.0,29.0)。既往脑卒中病史33例(7.9%),高血压病史124例(29.7%),糖尿病病史53例(12.7%)。主要出血部位：胸部出血78例(18.7%),骨盆出血57例(13.7%),腹部出血53例(12.7%),四肢出血163例(39.1%),其他出血66例(15.8%)。受伤原因：跌倒148例(35.5%),车祸167例(40.0%)。合并症：急性呼吸窘迫综合征108例(25.9%),急性肾损伤121例(29.0%),急性心肌损伤197例(47.2%),创伤性凝血病97例(23.3%)。生存377例，死亡40例，院内病死率9.6%。见表1。

2.2创伤失血性休克患者急性肝功能不全发生率及对预后的影响

417例创伤出血休克患者中，急性肝功能不全发生率为30.0%(125/417)。急性肝功能不全组院内病死率明显高于非急性肝功能不全组(14.4% vs. 7.5%,P=0.029),急性肝功能不全组住ICU时间较非急性肝功能不全组延长[d: 11.0(5.0,19.0) vs. 9.0(3.0,17.0),P=0.019],但两组住院时间差异无统计学意义[d: 17.0(10.0,27.3) vs. 18.0(11.0,26.5),P=0.878]。

2.3创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的危险因素分析

单因素分析显示，男性、年龄、心率、脑卒中、高血压、糖尿病、受伤原因(车祸伤、跌倒伤)、出血部位(骨盆、四肢、腹部)、急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤、急性心肌损伤、创伤性凝血病、白细胞、血小板、降钙素原、PT、纤维蛋白原、D-二聚体、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、白蛋白、血肌酐、尿酸、肌酸激酶、cTnI及ISS等指标比较差异均有统计学意义(P<0.05),其他指标差异无统计学意义。见表1。

表1两组创伤失血性休克患者的各项指标比较

将单因素分析显示差异具有统计学意义的指标采用二元Logistic回归分析，通过瓦尔德后退法建立回归模型，结果显示，骨盆出血、腹部出血、心率快、PT延长和急性心肌损伤5个指标为创伤出血休克发生急性肝功能不全的独立危险因素。见表2。

表2创伤失血性休克发生急性肝功能不全的多因素Logistic回归模型分析

2.4创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全风险列线图模型构建

根据多因素Logistic回归分析中5项独立危险因素建立列线图预测模型，各变量数值所在刻点数对应各自分值，各变量分值相加的总分定位于总分数标尺， 对创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的风险进行评估，即可得出风险概率。见图1。

图1创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全风险列线图模型

2.5列线图预测模型评价

使用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，通过1 000次自抽样，绘制校准曲线评估模型的校准度，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示出较好的拟合度(P>0.05),提示该模型校准度较高。见图2。

ROC曲线分析显示，列线图预测创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全风险的曲线下面积(AUC)为0.840,95%可信区间(95%CI)为0.794～0.886,提示该列线图模型预测效能较高。见图3。

DCA曲线分析显示，风险阈值概率在20%～75%时具有净获益值，提示列线图模型临床适应性较好。见图4。

图2创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全风险列线图校准曲线

图3创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全风险列线图模型预测效能的ROC曲线

图4创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全风险列线图模型的DCA曲线

3、讨论

3.1创伤失血性休克合并急性肝功能不全的发生率及预后

本研究发现，创伤失血性休克患者中急性肝功能不全的发生率为30.0%,既往文献报道严重创伤后急性功能不全发生率从2%～47%不等[11],发生率的不同可能与创伤的严重程度不同或受伤部位及急性肝功能不全的不同诊断标准有关。本研究发现，急性肝功能不全组患者入住ICU时间明显延长，这会加重患者的经济负担和影响患者的生活质量，致残和死亡的风险增加。在创伤失血性休克患者中，急性肝功能不全组病死率较高，占急性肝功能不全组的14.4%,其死亡人数占总死亡人数的45.0%。说明发生急性肝功能不全对患者是否能存活有较大的影响。骨盆出血、腹部出血、心率快、PT延长、急性心肌损伤是创伤失血性休克发生急性肝功能不全的独立危险因素。在临床上应用该模型，可以对创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全进行预判，以达到能够早发现并及时治疗急性肝功能不全的目的。

3.2急性心肌损伤与创伤失血性休克急性肝功能不全的关系

本研究发现，急性心肌损伤为创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的独立危险因素。创伤患者中急性心肌损伤与急性肝功能不全的关系目前尚未见相关报道。Audimooolam等[12]研究发现，超过60%的急性肝衰竭患者cTnI升高，cTnI升高与器官衰竭的严重程度有关。Mani等[13]研究发现，66.2%的肝硬化患者cTnI升高，cTnI升高与急性失代偿性肝衰竭和慢性肝衰竭急性发作患者的肝病严重程度和短期病死率独立相关。急性心肌损伤导致肝功能不全的机制尚不清楚，可能的原因包括：急性心肌损伤后，心肌的收缩与舒张功能会随之发生改变，尤其在创伤失血性休克后，机体的有效循环会明显不足，随之肝脏等器官缺血缺氧也会明显加重。肝血流减少，肝脏的免疫细胞功能尤其单核/巨噬细胞系统功能减弱，同时肠道黏膜屏障功能受损，一些毒素也通过门静脉入肝，引起肝损伤[12]。急性心肌损伤导致的炎症因子释放、氧化应激、高儿茶酚胺反应可能会导致肝损伤[13-14]。总之，急性心肌损伤与创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全有关，因此有必要早期关注并及时干预心肌损伤，尽早给予输血、液体复苏、控制炎症反应等损伤控制性复苏措施，保证机体的血供和氧供，以保护肝功能不受影响。

3.3腹部出血和骨盆出血与创伤失血性休克急性肝功能不全的关系

本研究显示，腹部出血和骨盆出血为创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的独立危险因素，考虑和肝脏的血供有关，肝脏位于人体腹腔的右侧，是人体最大的实质性器官。腹部出血大部分为静脉系统的出血，肝脏的血管主要包括肝动脉和门静脉，门静脉主要汇总消化道和脾脏的静脉血，所以腹部出血导致急性肝功能不全的风险较大。如果动脉系统出血，受影响最大的也是肝脏，肝脏的低灌注缺血状态会造成肝功能损伤。有研究[15]表明，骨盆骨折中腹部损伤的发生率为16.5%,最常见的受损器官是肝脏(6.1%),严重骨盆骨折中腹部损伤的发生率为30.7%,严重骨盆骨折是肝损伤的独立危险因素。骨盆骨折合并失血性休克的风险较大，休克导致的组织低灌注会继发多器官衰竭，而肝脏是容易受到严重损伤的器官，所以骨盆出血导致急性肝功能不全的风险较大。因此，早期评估受伤部位，及早发现并干预腹部出血和骨盆出血等严重出血，对减少病情进一步加重意义重大。

3.4心率与创伤失血性休克急性肝功能不全的关系

本研究显示，心率快是创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的独立危险因素。正常心率范围为60～100次/min,一般静息状态下心率在75次/min左右。创伤失血性休克发生后由于血容量减少致使心输出量减少，通过人体的压力感受器引起交感神经兴奋，心率就会加快，这是机体为了提高心输出量保证重要脏器血液灌注的一种代偿功能。较长时间的快心率会造成心动周期内心脏舒张期的明显缩短，从而影响到冠状动脉灌注不足，心肌本身就会受损，也会增加心脏的压力，同时大大增加心肌的耗氧量，从而加重心肌损伤[16]。心脏的正常运转是机体重要脏器血供氧输的保障，心肌损伤影响到了肝脏的血供和氧输，肝脏的物质、激素胆汁代谢异常、凝血功能及水电解质酸碱平衡紊乱，从而又会加重心律失常，导致恶性循环，心率的增快能短暂保障肝脏的血供，但超过一定代偿时间反而加重了肝脏功能不全。因此，早期干预控制心率在稳定合理的范围，对预防急性肝功能不全有重要意义。

3.5 PT延长与创伤失血性休克急性肝功能不全的关系

本研究发现，PT延长是创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的独立危险因素。有研究[17]发现创伤性颅脑损伤术后PT延长与肝功能异常有关。PT延长说明创伤失血性休克患者凝血功能障碍，创伤越严重，受损的组织细胞越多，大量组织因子释放入血，激活凝血系统的程度越高，造成微循环系统血小板聚集和纤维蛋白沉积，形成微血栓，肝脏组织中的大量微血栓进而影响肝功能；休克越重，炎症因子释放越多，大量炎症因子介导肝细胞凋亡，增强血管通透性，加重微循环障碍[18],从而导致肝损伤；凝血功能障碍会加重组织损伤，释放大量炎症因子、氧自由基和花生四烯酸等物质[17],引起应激性肝损伤。肝脏本身参与多种凝血因子合成，肝损伤可影响维生素K的吸收，影响凝血因子合成，进而使PT延长。凝血功能障碍和肝功能不全相互作用会形成恶性循环，引发全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征。因此，应及早发现和积极干预创伤失血性休克患者的凝血功能障碍，避免进展为急性肝功能不全等多器官功能障碍，进而影响患者的生命安全。

3.6创伤失血性休克急性肝功能不全列线图预测模型构建与验证

本研究中绘制的创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全风险的列线图说明，心率越快、PT越长，急性肝功能不全发生率越高，并且合并骨盆出血、腹部出血和急性心肌损伤都使得分明显增加。从临床角度分析，DCA提示该列线图模型具有较好的临床适用性，且模型中的指标均为较容易获得的常用临床指标。从统计学上分析，列线图模型的AUC达到0.840,说明模型具有较好的区分度；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示具有较好的拟合度。因此，本研究构建的创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的风险预测模型具有可靠的临床价值，且准确度较高。

本研究存在一些局限性：首先本研究属于是单中心回顾性研究，所有患者均来自同一家医院，相同的检测和救治方式可能会造成偏差。其次本研究主要纳入创伤失血性休克后3 d内发生的急性肝功能不全，3 d后出现的急性肝功能不全未纳入。急性肝功能不全主要发生在创伤后3 d内，既往有报道提示急性肝功能不全均发生在创伤后24～48 h内[4],提示创伤后早期即可发生。虽将其他原因造成的肝损害患者排除，但仍无法完全消除基础疾病造成的影响。同时，潜在的感染、未知的慢性疾病等可能会影响模型的准确性。

综上所述，本研究显示，创伤失血性休克合并急性肝功能不全的发生率为30.0%,基于骨盆出血、腹部出血、心率、PT和急性心肌损伤等构建的列线图模型预测创伤失血性休克患者发生急性肝功能不全的风险具有可靠的临床价值，区分度和适用性好。创伤失血性休克后早期及时采取损伤控制性复苏和损伤控制手术，能及早控制骨盆骨折、腹部脏器损伤出血等重要部位出血，迅速纠正休克，改善凝血功能，减少急性心肌损伤等器官功能不全，从而降低急性肝功能不全的发生率。对创伤失血性休克急性肝功能不全及早识别、准确评估和有效干预，有望降低患者入住ICU的时间和病死率。将来需要大规模的前瞻性研究进一步阐明创伤性失血性休克患者发生急性肝功能不全的流行病学、预防、诊断、治疗和预后，以期更好地预测病症，提高救治质量，减少病死率。

参考文献:

[4]阴英,蓝宇,孙成栋.105例创伤后肝功能损害的影响因素分析[J].北京医学,2008,30(3):133-136.

[5]赵秀娟,王储,黄伟,等.创伤出血性休克患者院内死亡风险的判别分析[J].中华普通外科杂志,2021,36(8):608-611.

[7]中国研究型医院学会危重医学专委会,宁波诺丁汉大学GRADE中心.中国成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)诊断与非机械通气治疗指南(2023)[J].中华急诊医学杂志,2023,32(10):1304-1318.

[17]王武,程大鹏,郭锐.急性单发性创伤性颅脑损伤术后TNF-α､LPS､IL-6､PAF､PLA2及凝血功能水平与肝功能异常的相关性[J].临床和实验医学杂志,2023,22(23):2477-2481.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(81971808);北京市自然科学基金资助项目(7222199);北京大学人民医院研究与发展基金(RDJ2022-26);

文章来源:杨玉存,赵杰,李纾,等.创伤出血性休克患者急性肝功能不全的预测模型构建与验证[J].中国急救医学,2024,44(10):837-843.