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VWF、AT-Ⅲ、凝血因子对慢加急性肝衰竭的临床预测价值

2024-11-21 42 上传者：管理员

摘要：目的探讨VWF、AT-Ⅲ、凝血因子对慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)患者的临床预测价值。方法回顾性分析2021年9月至2023年5月昆明医科大学第二附属医院消化内科收治的111例肝硬化患者的临床资料，并计算Child-Pugh评分、MELD评分、MELD-NA评分。分析影响ACLF的相关因素，并评估VWF、AT-Ⅲ、凝血因子对ACLF的预测价值。结果与低MELD组相比，高MELD组IL-6、PCT、CRP、VWF水平升高，差异有统计学意义(P<0.05),而凝血因子Ⅷ水平升高差异无统计学意义(Z=0.169,P=0.866);凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和AT-Ⅲ水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。患者的IL-6、PCT、CRP、VWF、AT-Ⅲ和凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ水平在不同Child-Pugh分级中的差异有统计学意义(P<0.05)。单变量分析中，PCT、CRP、VWF、AT-Ⅲ和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ与ACLF发生相关(P<0.05)。多因素分析显示，VWF、AT-Ⅲ为ACLF是否发生的独立危险因素(P均<0.05)。AT-Ⅲ、VWF诊断效能ROC曲线分析，AT-Ⅲ的AUC值为0.873(P<0.001),敏感度为94.1%,特异度为73.1%;VWF的AUC值为0.699(P=0.002),敏感度为65.4%,特异度为79.6%。结论肝硬化患者的IL-6、PCT、CRP、VWF、AT-Ⅲ和凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ水平在不同Child-Pugh分级中存在差异；肝硬化患者MELD评分增大，IL-6、PCT、CRP、VWF水平升高，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和AT-Ⅲ水平降低；AT-Ⅲ、VWF是ACLF的独立危险因素，可一定程度预测ACLF的发生，为ACLF的诊断提供依据。

关键词：
AT-Ⅲ
vWF
凝血因子
慢加急性肝衰竭
预测价值
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慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的临床症候群，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清总胆红素(total bilirubin, TBIL)≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1μmol/L,有出血表现，凝血酶原活动度(prothrombin time activity, PTA)≤40%或国际化标准比值(international normalized ratio, INR)≥1.5。根据临床表现的严重程度，ACLF可分为前期、早期、中期和晚期[1]。ACLF是肝脏疾病中的危急重症，病情进展迅速，常伴有一个或多个肝外器官功能衰竭，28 d短期病死率为40%～80%[2]。一项Meta分析表明，肝硬化患者中ACLF的全球患病率为35%,90 d死亡率约为58%[3]。我国的一项流行病学调查结果显示，2017年我国至少65%的慢性肝病患者死于ACLF[4]。目前全球对ACLF的诊断标准及预后有了很多的研究，但尚无统一的诊断标准和对早期发现和诊断ACLF的研究较少，为临床医师准确掌握患者病情带来挑战。血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,AT-Ⅲ)、凝血因子是慢性肝病患者凝血生化标志物，既往研究[5-8]表明，VWF、AT-Ⅲ、凝血因子等联合相应评分对肝硬化ACLF患者的预后、凝血改变、肝移植等方面有较好的预测作用，但目前关于VWF、AT-Ⅲ、凝血因子在预测肝硬化患者发展为ACLF的研究较少。本研究回顾性分析VWF、AT-Ⅲ、凝血因子预测肝硬化患者发生ACLF的价值。

1、资料与方法

1.1研究对象

回顾性收集2021年9月至2023年5月在昆明医科大学第二附属医院消化内科住院的111例肝硬化患者的临床资料。纳入标准：(1)肝硬化诊断标准：符合2019年版《肝硬化诊治指南》[9];(2)慢加急性肝衰竭诊断标准：符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]。排除标准：(1)急性、亚急性肝衰竭；(2)合并血液系统疾病、肝癌及严重心、肺、肾脏疾病；(3)行肝移植术者；(4)使用糖皮质激素或免疫抑制剂；(5)应用影响凝血功能的药物；(6)临床资料不完整者。本研究获得本院伦理委员会批准(批号：审-PJ-科-2023-165)。

1.2研究方法

收集患者性别、年龄、肝硬化原因，评价腹水情况、肝性脑病情况；入院时第1次验血指标，包括PLT、Hb、WBC、ALB、GLO、PAB、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、LDH、CREA、脂蛋白a、Glu、K+、Na+、Ca2+、Cl-、Fe3+、IL-6、PCT、CRP、PT、APTT、TT、INR、FIB、DD、FDPS、FW、AT-Ⅲ、VWF、凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ);根据收集资料对患者进行相关计算：Child-Pugh评分、MELD评分、MELD-Na评分。Child-Pugh评分[10]分级：A级为5～6分；B级为7～9分；C级≥10分。MELD评分[11]:9.6×ln[Cr(mg/dL)]+3.8×ln[胆红素(mg/dL)]+ 11.2×ln(INR)+病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,病毒等其他原因肝硬化为1),MELD值越高，其风险越大；MELD评分的分界值设定在13分(高MELD定义为分数≥13分，低MELD定义为<13分)。MELD-Na评分[12]计算公示：MELD+1.59×[135-血清Na水平(mmol/L)],公式中血清Na水平>135 mmol/L者按135 mmol/L计算，公式中血清Na水平<120 mmol/L者按120 mmol/L计算，120 mmol/L≤血清Na≤135 mmol/L者按具体数值计算。

1.3统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M(P25～P75)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例数(%)表示，两组间比较采用χ2检验。对相关变量进行单因素和多因素Logistic回归分析。绘制ROC曲线，计算AUC、敏感度、特异度、95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

共收集111例患者，男67例，女44例，年龄36～80岁，平均年龄56岁，病因中病毒性肝炎(包括HBV和HCV)43例(38.7%),酒精性17例(15.3%),自身免疫性(包括PBC和AIH)15例(13.5%),其他病因36例(32.4%)。根据患者出院时的诊断标准，分为ACLF组26例，非ACLF组85例。两组的年龄、WBC、PAB、ALT、AST、TBIL、脂蛋白a、Na+、Cl-、Fe3+、IL-6、PCT、CRP、PT、APTT、TT、INR、FIB、DD、FDPS、FM、AT-Ⅲ、VWF、Child-Pugh评分、MELD评分、MELD-Na评分和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等指标，差异有统计学意义(P均<0.05,见表1)。

表1两组基数资料比较

2.2不同MELD评分分层中VWF、AT-Ⅲ、凝血因子和感染指标比较

与低MELD组相比，高MELD组IL-6、PCT、CRP、VWF水平升高，差异有统计学意义(P<0.05),凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和AT-Ⅲ因子水平降低，差异有统计学意义(P均<0.05,见表2)。

表2不同MELD评分患者VWF、AT-Ⅲ、凝血因子和感染指标比较

2.3不同Child-Pugh分级患者VWF、AT-Ⅲ、凝血因子和感染指标比较

不同Child-Pugh分级患者的IL-6、PCT、CRP、VWF、AT-Ⅲ和凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ差异均有统计学意义(P<0.05,见表3)。

表3不同Child-Pugh分级患者VWF、AT-Ⅲ、凝血因子和感染指标比较

2.4 ACLF患者的单变量及多变量分析

单变量分析中，PCT、CRP、VWF、AT-Ⅲ和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ与ACLF发生相关(P<0.05);将上述指标纳入多变量分析，结果显示VWF、AT-Ⅲ因子是ACLF发生的独立危险因素(P均<0.05,见表4)。

2.5 AT-Ⅲ、VWF诊断效能ROC曲线分析

分析结果显示，AT-Ⅲ的AUC值为0.873(P<0.001),敏感度为94.1%,特异度为73.1%;VWF的AUC值为0.699(P=0.002),敏感度为65.4%,特异度为79.6%(见图1～2,见表5)。

表4 ACLF危险因素的Logistic回归分析

图1 AT-Ⅲ预测ACLF的ROC曲线;图2 VWF预测ACLF的ROC曲线

表5研究参数对预测ACLF的诊断性能比较

3、讨论

ACLF的发生是慢性肝病急性失代偿，短期内迅速出现急性黄疸加深、凝血功能障碍、多脏器功能衰竭的表现。

本研究显示肝硬化患者AT-Ⅲ基线水平降低，随着病情进展至ACLF,患者凝血紊乱进一步加重，AT-Ⅲ进一步降低，差异有统计学意义(t=-6.399,P<0.001);Logistic多因素回归分析OR值为0.886,(95%CI:0.822～0.956,P=0.002);ACLF的ROC预测价值较好(AUC=0.873,P<0.001)。AT-Ⅲ是由肝脏合成的抗凝调节物，AT-Ⅲ与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键结合，形成AT-Ⅲ-凝血酶复合物，使70%～80%的凝血酶由其灭活，还参与灭活Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ等相关凝血因子[13]。ACLF患者AT-Ⅲ降低的原因包括生成减少、活性降低和消耗破坏增多。首先，随着病情进展，炎症反应使肝细胞损伤加重，合成的AT-Ⅲ减少，研究[14]表明，补充抗凝血酶Ⅲ具有保护肝细胞和减轻炎性反应作用，这进一步说明了肝细胞损伤和炎症反应可能在AT-Ⅲ减少中扮演了重要作用；同时随着抗凝血酶Ⅲ合成减少和活性降低，不足以抑制凝血酶原及其因子合成，增加凝血酶原及其因子水平，进一步抑制抗凝血酶Ⅲ合成[15];此外，体内的炎症环境促进胰蛋白酶对AT-Ⅲ活性的抑制作用，使AT-Ⅲ的半衰期降低至20 h,导致机体AT-Ⅲ活性严重不足。其次，随着病情进展，凝血系统-抗凝系统紊乱加剧，进一步激活纤溶系统，极易伴发DIC,AT-Ⅲ被进一步消耗[13]。有研究表明AT-Ⅲ活性降低是终末期心力衰竭并发急性肝衰竭的危险因素[16],一项回顾性研究结果提示ACLF合并肾脏衰竭的患者AT-Ⅲ活性更低，推测肝脏损伤所致AT-Ⅲ降低和肾损伤所致的AT-Ⅲ丢失也可能进一步共同促进和加重了ACLF患者肾功能衰竭[17]。由此可推测，心脏、肾脏等重要器官的衰竭也与AT-Ⅲ降低相关。本研究还得出AT-Ⅲ降低与MELD评分和Child-Pugh评分升高相平行，提示AT-Ⅲ与患者的预后紧密相关，这与多项研究[7, 18]结果相似。

VWF是内皮细胞和巨核细胞合成的一种具有多个结构域的多功能多聚体糖蛋白，具有胶原蛋白、血小板糖蛋白受体和凝血因子Ⅷ的结合位点，主要作用是介导血小板粘附于皮下胶原蛋白直接导致静脉血栓的形成[19]。本研究随着患者进展至ACLF,VWF升高，差异有统计学意义(t=2.975,P=0.004);Logistic多因素回归分析OR值1.028(95%CI:1.006～1.052,P=0.014);ACLF的ROC预测价值较好(AUC=0.699,P=0.002)。VWF升高的原因主要是肝脏内皮细胞增多及内皮细胞损伤导致释放VWF增加及降解VWF的ADAMTS13:Ag水平的降低[20]。ACLF患者的内皮细胞功能进一步紊乱，被急性激活后释放异常庞大的VWF多聚体，在血浆中被ADAMTS13酶分解成小的VWF多聚体，从而引起VWF水平的增高，随着ADAMTS13酶被进一步消耗，以及肝脏星状细胞释放ADAMTS13:Ag水平减少，VWF水平进一步升高。

凝血因子是存在于血浆和组织中参与凝血的物质，除Ⅷ因子主要由肝窦内皮细胞合成分泌外，其余Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ因子均由肝细胞产生。随着肝硬化进展，除Ⅷ因子增高外，其余大多数凝血因子均下降[21]。本研究中ACLF组的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ较非ACLF组均降低，差异有统计学意义，且与MELD评分和Child-Pugh评分升高相平行，考虑ACLF患者可能存在更严重的凝血紊乱，或是凝血紊乱促进了ACLF的发生，这两者可能是互相影响的。本研究中，Ⅷ因子升高仅与Child-Pugh评分升高相平行，但统计学表明与ACLF的发生无关。蛋白C是体内抗凝物质之一，有研究[8]表明Ⅷ/蛋白C与ACLF的发生独立相关，且是肝硬化并发症发展的一个万能预测因子，因此，本研究的不足之处是未将蛋白C及Ⅷ/蛋白C比值纳入研究分析，以后的研究可进一步分析及验证Ⅷ/蛋白C比值预测ALCF发生的意义。

近期意大利的一项前瞻性研究表明，CLIF-CAD、CRP和Child-Pugh评分与ACLF独立相关，联合这三个变量的预测模型(PADUA模型)准确地识别出ACLF高风险个体(AUC=0.857,95%CI:0.798～0.915,敏感度74.5%,特异度83.3%),证明了全身炎症的严重程度和肝脏失代偿是ACLF最强的独立预测因素[22]。本文单因素分析显示两组患者的炎症指标差异有统计学意义，但纳入多因素分析无意义，分析原因如下：一是纳入分析ALCF组的患者较少，二是部分患者的感染指标数据不全影响了分析的结果，因此未来可扩大样本量或进行前瞻性的临床试验，进一步分析观察炎症指标和预后评分模型在慢性肝硬化患者进展至慢加急性肝衰竭患者中的机制和作用。

综上，ACLF患者的凝血指标进一步发生改变，VWF、AT-Ⅲ作为ALCF的独立预测因素，联合传统凝血指标INR、PTA和MELD评分、Child-Pugh评分等可进一步综合评估肝硬化患者的病情趋势，提高ALCF的诊断准确性，有利于提高临床医师对患者的风险分层和管理。此外，本研究还有一些局限，首先，纳入研究患者数量有限，需要在更大样本人群里中验证这些结果；其次，未进一步将ACLF患者细分为前期、早期、中期、晚期，未来的研究将进一步明确各指标在不同分期的变化特点，以帮助临床医师准确掌握患者病情变化趋势。

参考文献:

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018年版) [J].临床肝胆病杂志,2019,35(1):38-44.

[7]张蕾,贺建勋,范雪松,等.抗凝血酶Ⅲ活性联合CLIF-C OFs评分对HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的评估价值[J].疑难病杂志,2022,21(1):36-40,45.

[9]中华医学会肝病学分会.肝硬化诊治指南[J].临床肝胆病杂志,2019,35(11):2408-2425.

基金资助:昆明医科大学2023年硕士研究生创新基金项目(2023S313);

文章来源:胡绍山,杨婧,吕佳珺,等.VWF､AT-Ⅲ､凝血因子对慢加急性肝衰竭的临床预测价值[J].胃肠病学和肝病学杂志,2024,33(11):1501-1506+1513.