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瘦型非酒精性脂肪性肝病患者并发纤维化的预测模型构建与验证

2025-01-15 74 上传者：管理员

摘要：目的：构建瘦型非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者并发肝纤维化的预测模型。方法：回顾性收集2012年9月至2022年12月间132例入院期间经肝活检证实为NAFLD的住院患者，且BMI<24 kg/m2，获取入院时一般临床资料，入院后首次实验室结果及肝活检病理报告，筛选瘦型NAFLD患者肝纤维化风险因素，采用Logistic回归分析构建预测模型，绘制ROC曲线，计算AUC，并转化为临床评分系统。结果：多因素Logistic回归分析显示NAFLD患者的年龄≥52岁，AST水平≥51 U/L是其肝纤维化预后的危险因素，而PLT水平≥214（×10～9/L）及RBC水平≥4.1(×1012/L)是其肝纤维化预后的保护因素（P<0.05）。通过上述变量建立瘦型NAFLD患者肝纤维化预测模型，计算其AUC为0.90（95%CI=0.84～0.95），转化为临床评分系统的AUC为0.88（95%CI=0.81～0.94）。后者根据预测风险数据分布特征可分为3组：低危组（-3～-2分）、中危组（-1.5～1分）和高危组（1.5～4分）。结论：该预测模型可简便、无创、准确地评估、预测瘦型NAFLD患者发生肝纤维化风险，在临床实践中具有较好的应用价值。

关键词：
NAFLD
临床病理综合征
临床评分系统
纤维化
非酒精性脂肪性肝病
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非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪堆积过多沉积为主要特征的临床病理综合征[1]，其中BMI<24 kg/m2患者发生的NAFLD被称为瘦型NAFLD[2]。NAFLD的范围从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH），可逐渐发展为肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC)[3-4]。一旦进展到肝纤维化阶段，即便是早期肝纤维化，都将增加其不良预后事件概率，甚至死亡风险[5]。其中肥胖型NAFLD患者易早期识别，并通过减重抑制肝脏脂肪变性，逆转肝纤维化[6]，但瘦型NAFLD患者缺乏有效早期诊断技术，且难以通过减重获益，往往预后较差。近年来，已有BARD评分、NAFLD纤维化评分以及天冬氨酸与血小板比值指数评分多用于肥胖型NAFLD患者的肝纤维化预后评估，但至今尚无针对瘦型NAFLD患者肝纤维化的预测模型[7-8]。因此，构建一项有效的瘦型NAFLD患者肝纤维化风险评分系统，早期识别评估不良预后具有重要临床意义。

1、对象和方法

1.1 对象

回顾性收集2012年9月至2022年12月间在温州医科大学附属第二医院因临床怀疑NAFLD而进行肝活检的成人住院患者。NAFLD的怀疑是基于患者存在心血管代谢高危因素（如吸烟、高血压病、糖尿病、血脂异常等），而无论其肝脏超声是否存在肝回声改变（影像学上未能证实为NAFLD）。进一步筛选经肝活检证实为NAFLD且BMI<24 kg/m2的患者。排除标准：其他已知原因的肝病，如乙型和丙型病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等；过量饮酒（男性≥20 g/d，女性≥10 g/d）；既往有恶性肿瘤病史；使用已知会诱发脂肪变性的药物（皮质类固醇、胺碘酮和他莫昔芬）；数据缺失>10%。最终本研究共纳入132例患者，男71例，女61例。根据患者肝活检标本是否具有肝纤维化分为肝纤维化组和无肝纤维化组。本研究方案得到了本院临床研究伦理委员会的批准（批准号：2022-K-204-01）。

1.2 临床数据采集

收集患者既往疾病史（包括高血压病、糖尿病、血脂异常）、当前药物使用史（如降压药、降糖药等）、饮酒、吸烟史和BMI等信息。收集患者入院后首次检测的实验室指标，包括：血清总胆固醇（total cholesterol,TC）、血清甘油三酯（triglyceride,TG）、HDL-C、LDL-C、血清白蛋白、ALT、AST、血清γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase,γ-GT）、血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、空腹血糖、血清肌酐（creatinine,Cr）、血清尿酸（uric acid,UA）、血清总胆红素（total bilirubin,TB）、血小板计数（platelet,PLT）、血红蛋白（hemoglobin,Hb）以及红细胞计数（red blood cell,RBC）。数据缺失主要在当前药物使用史（<10%），使用多重插补的方式进行了补充。

1.3 肝活检

肝活检标本由两位经验丰富的病理学专家同时评估并达成一致意见，评估前未获得患者的临床资料信息。采用BEDOSSA等[9]对NAFLD组织学特征进行分级和分期的标准，包括脂肪变性（S0～S3）、活动度（A0～A4）和纤维化分期（F0～F4）。在本研究中，将上述标准中的F1～F4定义为继发肝纤维化[9]。

1.4 统计学处理方法

采用SPSS24.0以及R软件（版本4.3.2）。正态分布计量资料用±s表示，两组间比较用独立样本t检验；非正态分布计量资料以M(P25,P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用频数和百分比表示，组间比较用χ2检验；分别采用单因素及多因素Logistic回归评估各变量与肝纤维化间的关系，根据多因素Logistic回归模型结果绘制ROC曲线并计算出AUC；在进行多因素Logistic回归分析前对纳入的变量进行多重共线性检测；Hosmer-Lemeshow检验用于判断模型的拟合优度。使用Bootstrap重抽样进行内部验证。根据多因素Logistic回归模型中各种变量因素回归系数β的大小，对每个变量进行进一步评分，以建立瘦型NAFLD患者发生肝纤维化风险的临床评分系统。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者一般资料比较

在132例经肝活检证实为NAFLD的瘦型患者中，年龄（50.6±14.3）岁，男71例，肝纤维化54例，其中F2及以上肝纤维化占比12.1%(16/132）。与无肝纤维化组相比，发生肝纤维化的瘦型NAFLD患者年龄更大，空腹血糖水平更高，TC、LDL-C、血清白蛋白、PLT、RBC和Hb水平更低（P<0.05），且肝纤维化组患者较无肝纤维化组患者具有更高的糖尿病与高血压患病率（P<0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

γ-GT:γ谷氨酰转肽酶；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；TB：总胆红素；UA：尿酸；Cr：肌酐；PLT：血小板计数；RBC：红细胞计数；Hb：血红蛋白。

2.2 瘦型NAFLD患者发生肝纤维化的单因素及多因素Logistic回归分析

在单因素分析中，患者有糖尿病病史、有高血压病史、年龄≥52岁、AST≥51 U/L、PLT≥214×109/L、RBC≥4.1×1012/L、空腹血糖水平越高、LDL-C、血清白蛋白和Hb水平越低与肝纤维化发生有关联（P<0.05），见表2。由于Hb与RBC具有多重共线性，进一步分析发现RBC预测价值更大，因此将RBC纳入多因素Logistic回归分析模型；在多因素Logistic回归分析中，年龄≥52岁、AST≥51 U/L、PLT≥214×109/L和RBC≥4.1×1012/L与肝纤维化发生有关联（P<0.05），见表3。

2.3 构建与验证瘦型NAFLD患者发生肝纤维化的预测模型

基于多因素Logistic回归分析结果，绘制ROC曲线，其AUC为0.90(95%CI=0.84～0.95），对预测肝纤维化风险具有良好的校准（Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，P=0.509）。采用Bootstrap重抽样内部验证，其AUC为0.89(95%CI=0.82～0.94）。

2.4 转化为临床评分模型及肝纤维化风险预测分组

为转化为临床评分系统，结合多因素Logistic回归模型中各个变量相应的β回归系数大小，以最小绝对β值作为参考值，每个有统计学意义的变量的系数除以1.397，最终计算出每个变量所对应的分值，见表3。得分区间为-3～4分。进一步验证该评分的AUC为0.88(95%CI=0.81～0.94），见图1。根据预测风险数据分布特征将该评分模型分为三组：低危组（-3～-2分）、中危组（-1.5～1分）和高危组（1.5～4分）。评分在低危、中危和高危组三组肝纤维化实际发生率分别为6.25%、40.00%和88.00%，见表4。

3、讨论

本模型使用常见的临床指标（年龄、AST、RBC和PLT）来预测瘦型NAFLD患者发生肝纤维化的风险，旨在为临床医师早期识别和干预瘦型NAFLD患者的疾病进展提供参考依据。年龄往往反映疾病持续时间，NAFLD患者年龄越大，其疾病进展越显著[10]。AST作为肝细胞线粒体损害的敏感指标，当血清中AST水平升高预示着NAFLD患者可能进展到肝纤维化时期[11-12]。PLT水平下降常与慢性肝病进展有关，尤其是在晚期肝纤维化和失代偿期慢性肝病中其下降显著[13-14]。因此，年龄、AST及PLT是本研究中瘦型NAFLD患者发生肝纤维化的预测因子。有研究报道RBC与NAFLD的发生有关，这可能是胰岛素抵抗、氧化应激以及铁过载等多种因素导致[15-17]。在本研究中，RBC与瘦型NAFLD患者发生肝纤维化风险呈负相关。可能的解释是慢性肝病患者发生肝纤维化时易出现脾功能亢进，导致红细胞破坏，进而外周血红细胞减少，RBC水平下降[18-19]。

CAI等[20]和LIU等[21]采用简便的临床指标构建的模型可有效预测中国非肥胖人群患NAFLD的风险，但难以评估NAFLD患者发生肝纤维化的不良预后。肝纤维化的存在使NAFLD患者进展为肝硬化、肝衰竭和HCC的风险增加。YOUNOSSI等[22]报道的模型主要用于预测NAFLD患者晚期肝纤维化（F3～F4）的风险，而本研究构建的预测模型更关注肝纤维化的早期（F1～F2），且专门针对瘦型NAFLD患者这一特殊亚群。对于难以通过减重来改善疾病进展的瘦型NAFLD患者而言，在疾病未进展为肝硬化（F4）或HCC时，尽早发现和识别肝纤维化显得尤为重要。因此，该模型的建立有助于早期评估瘦型NAFLD患者发生肝纤维化的风险，减少NAFLD疾病进展。

表2 瘦型NAFLD患者发生肝纤维化的单因素Logistic回归分析结果

表3 瘦型NAFLD患者发生肝纤维化的多因素Logistic回归分析及临床评分

图1 临床评分模型在预测瘦型NAFLD患者并发肝纤维化风险中的ROC曲线

表4 临床评分模型预测肝纤维化风险

基金资助:温州市基础性科研项目(Y20220322);

文章来源:金雯怡,潘贤娟,周培森,等.瘦型非酒精性脂肪性肝病患者并发纤维化的预测模型构建与验证[J].温州医科大学学报,2025,55(01):19-24.