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补充维生素D治疗对非酒精性脂肪性肝病及铁负荷水平的影响

2024-06-24 74 上传者：管理员

摘要：[目的]观察补充维生素D治疗对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的临床生化指标、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗及铁负荷水平的影响。[方法]122例NAFLD患者随机分为维生素D组(n=62)和对照组(n=60)。所有受试者均给予饮食和运动指导及健康教育，维生素D组在此基础上给予维生素D滴剂每天800 U口服治疗，2组患者均治疗12周。观察2组患者治疗前后体质量指数(BMI)、腰围(WC)、肝功能、血糖、血脂、脂肪肝指数(FLI)、三酰甘油葡萄糖(TyG)指数及血清铁代谢指标的变化。[结果]治疗前2组各临床指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后维生素D组BMI、WC、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、FLI、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、TyG指数、血清铁(SI)、血清铁蛋白(SF)均较治疗前降低，而25羟维生素D[25(OH)D]水平升高(P<0.05);与对照组比较，维生素D组治疗后FPG、TC、TG、TyG指数、SI、SF水平的降低及25(OH)D水平的升高更加显著(P<0.05)。将维生素D组患者进一步分为BMI异常(>24.0)组和BMI正常(≤24.0)组，分别计算2组各实验室指标治疗后与治疗前的差值，2组ALT、AST、FLI、FPG、TC、TG、LDL-C和TyG指数的差值比较差异有统计学意义(P<0.05),但2组SI、SF及TRF的差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]补充维生素D治疗可改善NAFLD患者病情，降低血糖、血脂、胰岛素抵抗和铁负荷水平；与超重或肥胖的患者相比，BMI正常的患者补充维生素D治疗获益更多。

关键词：
三酰甘油葡萄糖指数
维生素D
脂肪肝指数
铁代谢
非酒精性脂肪性肝病
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随着非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发病率逐年攀升，目前已成为我国最常见慢性肝病[1]。既往的研究发现铁代谢异常可能与NAFLD密切相关，血清铁(serum iron, SI)和铁蛋白(serum ferritin, SF)水平异常不仅与NAFLD病情严重程度相关而且还可能促进NAFLD的进展[2,3]。近年来，维生素D缺乏与NAFLD的相关性亦越来越受到重视。NAFLD患者的维生素D缺乏与中心型肥胖和代谢紊乱密切相关，而通过热量限制降低肝内脂肪含量，则可以改善血清维生素D水平[4]。此外，NAFLD患者血清维生素D水平与SF之间呈负相关[5]。然而，在几项维生素D补充治疗NAFLD的临床试验中，补充维生素D对肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗等指标的改善作用并没有得到一致的结果[6]。本研究旨在观察维生素D治疗对NAFLD的疗效和对铁代谢水平的影响，以及BMI状态对维生素D疗效的影响，探讨维生素D治疗NAFLD的应用前景和潜在机制。

1、对象与方法

1.1对象

选择2021-09-2023-06期间在本科就诊的130例NAFLD患者为研究对象。入选标准：①符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》中NAFLD的相关诊断标准[7];②年龄≥18岁；③自愿参加本临床研究项目并签署知情同意书。排除标准：①合并其他急慢性肝病或转氨酶水平超过正常上限5倍；②合并贫血；③合并严重感染；④合并严重器官障碍疾病；⑤合并甲状旁腺疾患；⑥3个月内使用影响维生素D代谢的药物(如抗癫痫类药物、糖皮质激素及含有维生素D的药物或营养补充剂等);⑦使用降脂药物；⑧合并糖尿病酮症酸中毒或高渗状态，或使用胰岛素类、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样多肽1类似物及二肽基肽酶4抑制剂类药物治疗。本研究方案于2021-03-05由武汉市汉口医院医院伦理委员会审批，批号：2020-HKYY017。所有受试者均签署知情同意书。

采用随机单盲法将130例患者按随机数字表法分为维生素D组和对照组，每组各65例。维生素D组有2例在随访期间失访，1例因急性胰腺炎而退组，最终入组62例；对照组有4例在随访期间失访，1例因重症肺炎而退组，最终入组60例。2组患者性别、年龄、糖尿病(DM)及高血压(HBP)患病率等一般资料比较，均差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。

1.2方法

所有患者给予饮食和运动指导及健康教育；维生素D组在此基础上给予维生素D滴剂(国药控股星鲨制药有限公司，批准文号：国药准字H35021450)治疗，服药方式为800 U,1次/d,口服治疗。2组患者均治疗12周。

表1维生素D组与对照组患者一般资料比较

1.3观察指标

分别于治疗前、治疗12周时测量患者身高、体质量、腰围(waist circumference, WC),计算体质量指数(body mass index, BMI)。分别于治疗前、治疗12周时检测2组患者相关指标，其中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase, GGT)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterin, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin, LDL-C)、SI及转铁蛋白(transferrin, TRF)采用Mindray公司BS-2000全自动生化分析仪检测；SF采用罗氏公司cobas E601电化学发光分析仪检测；血清25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]水平采用AB Sciex公司Triple Quad 4500 MD液相色谱-串联质谱系统检测。治疗前、治疗12周时以脂肪肝指数(fatty liver index, FLI)评估肝脏脂肪变性程度[8],以三酰甘油葡萄糖(triglyceride glucose, TyG)指数评估胰岛素抵抗水平[9]。

1.4统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以

表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；不符合状态分布的计量资料以M(Q1～Q3)表示，组内治疗前后比较采用配对样本秩和检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n(%)表示，2组比较采用χ2检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1维生素D组与对照组患者治疗前后BMI、WC、肝酶及FLI比较

维生素D组与对照组患者治疗前BMI、WC、ALT、AST、GGT及FLI比较均差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，维生素D组BMI、WC、ALT、AST、GGT及FLI均较治疗前降低(P<0.05),对照组BMI、WC、ALT和FLI水平低于治疗前(P<0.05);治疗后2组BMI、WC、ALT、AST、GGT及FLI比较，均差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

2.2维生素D组与对照组患者治疗前后血糖、血脂及TyG指数水平比较

维生素D组与对照组患者治疗前后FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C及TyG指数比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后维生素D组FPG、TC、TG、LDL-C和TyG指数低于治疗前，对照组仅TyG指数低于治疗前(P<0.05);治疗后2组FPG、TC、TG及TyG指数比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.3维生素D组与对照组患者治疗前后25(OH)D及铁代谢指标比较

维生素D组与对照组患者治疗前后25(OH)D、SI、SF及TRF比较差异无统计学意义(P>0.05);对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比，维生素D组在治疗后25(OH)D水平升高，SI和SF水平降低(P<0.05),与对照组治疗后比较25(OH)D、SI及SF水平的差异亦存在统计学意义(P<0.05)。详见表4。

2.4维生素D组中不同BMI亚组补充治疗后实验室指标比较

将维生素D组患者按BMI水平进一步分为BMI异常(≥24.0)亚组和BMI正常(<24.0)亚组，分别计算2组各实验室指标治疗后与治疗前的差值(Δ值),2组ALT、AST、FLI、FPG、TC、TG、LDL-C和TyG指数的差值比较差异有统计学意义(P<0.05),但2组SI、SF及TRF的差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表2维生素D组与对照组患者BMI、WC、肝酶及FLI比较

表3维生素D组与对照组患者血糖、血脂及TyG指数水平比较

表4维生素D组与对照组患者25(OH)D及铁代谢指标比较

表5维生素D组中不同BMI亚组补充治疗后实验室指标比较

3、讨论

多项流行病学研究均表明，维生素D水平降低是NAFLD的独立危险因素，并且维生素D水平与NAFLD的严重程度呈显著负相关[10,11]。Meta分析表明，补充维生素D可显著改善NAFLD患者血糖控制和胰岛素敏感性，并轻微降低ALT和TG浓度[12]。本研究同样发现，NAFLD患者补充维生素D治疗后肝酶、BMI、WC、、FPG和血脂水平均降低，且FLI及TyG水平均低于治疗前，提示维生素D可改善脂肪肝严重程度、减轻代谢紊乱和胰岛素抵抗。进一步比较维生素D组中不同BMI亚组的疗效后发现，补充维生素D治疗对BMI正常患者血清25(OH)D、肝酶、FLI、TyG指数、血糖和血脂代谢的改善作用明显优于BMI异常患组。Tobias等[13]亦发现，在超重或肥胖的参与者中补充维生素D治疗对降低癌症、心脏病和脑卒中的风险收效甚微，而在BMI正常的受试者中则效果显著。总之，不同BMI状态下维生素D对NAFLD的治疗作用呈现出显著的差异，超重或肥胖可能是影响维生素D疗效的关键因素。

近年来，铁超载导致的铁负荷过重与NAFLD的关系亦受到越来越多的关注。SI是最常用的反映铁营养状态的指标，SF是储存铁的蛋白，二者是反映人体铁代谢的重要指标。SI水平与脂肪肝密切相关，重度脂肪肝患者SI水平明显高于中度脂肪肝患者[2]。Du等[14]研究发现，NAFLD患者SF水平明显高于健康对照者，而且SF水平随着NAFLD病情加重而升高。NAFLD患者与铁超载可能互为因果，其中铁超载、胰岛素抵抗和氧化应激通过交互作用形成恶性循环，参与NAFLD的发生与进展[15]。此外，铁负荷过重还可能通过与特定的肠道菌群产生交互作用而改变肝脏脂肪沉积，从而促进了NAFLD的发生和发展[16]。在一项健康随访研究中发现，血清25(OH)D水平从80.7 nmol/L增加到115.0 nmol/L,而SF浓度从122.0μg/L下降到92.0μg/L,提示维生素D水平与SF之间存在很强的相关性[17]。而且，在一项以老年女性为受试者的研究中发现，补充维生素D结合体育训练可以降低老年女性血清SF水平[18]。本研究亦发现，补充维生素D治疗可显著降低NAFLD患者SI和SF水平，而且BMI正常与异常患者补充维生素D治疗后SI和SF变化的差值比较差异无统计学意义，提示维生素D对NAFLD患者铁代谢的调控与BMI状态无关。目前关于维生素D对铁代谢影响的具体机制尚不明确，在糖尿病动物模型中研究发现，铁代谢相关蛋白可能是维生素D调控铁代谢的作用靶点。不过，铁代谢过程可能存在多种调控途径，尚有待更进一步的研究去揭示维生素D在其中的作用机制。

总之，本研究显示了补充维生素D治疗可降低NAFLD患者肝酶、血糖及血脂代谢，与超重或肥胖的NAFLD患者相比，在BMI正常的患者中补充维生素D治疗能起到更显著的效果。同时，补充维生素D治疗还有助于改善NAFLD患者铁代谢异常，降低铁负荷水平，且不受BMI影响。目前，维生素D对铁代谢水平的调控机制仍不明确，尚有待进一步研究阐明。

参考文献:

[1]中国研究型医院学会肝病专业委员会,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会,中华医学会肝病学分会脂肪肝与酒精性肝病学组.中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)[J].中华肝脏病杂志,2019,27(10):748-753.

[5]刘志平,张金华,王湘宁,等.维生素D对非酒精性脂肪性肝病患者铁代谢的影响[J].天津医药,2018,46(12):1316-1318.

[7]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2018,34(5):947-957.

[9]刘奕婷,王巍,佟静,等.三酰甘油葡萄糖指数与非酒精性脂肪性肝病的关联性研究[J].中华肝脏病杂志,2021,29(5):451-455.

[15]赵丽梅.铁超载与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展[J].河北医科大学学报,2023,44(3):358-363.

基金资助:武汉市卫健委医学科研重点项目(WX20A08);

文章来源:刘志平,张文沙,尹会芬,等.补充维生素D治疗对非酒精性脂肪性肝病及铁负荷水平的影响[J].临床消化病杂志,2024,36(03):153-157.