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“双艾”与经导管肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌临床疗效分析

2024-12-10 142 上传者：管理员

摘要：目的探讨“双艾”（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）联合经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗中晚期肝癌的临床疗效，为提升该疾病的临床治疗效果提供依据。方法回顾性分析2018年1月至2022年12月百色市人民医院收治的120例中晚期肝癌患者，根据患者治疗方案进行分组，分为单一组（60例，TACE治疗）和联合组（60例，TACE治疗+“双艾”治疗），两组患者均持续治疗至需调整治疗方案或不良反应难以耐受为止，治疗2个月后进行复查，并随访1年。观察记录两组患者治疗2个月后的临床疗效，治疗前及治疗2个月后的肿瘤标志物、血液、肝功能指标，以及随访期间总生存期（OS）。结果与单一组比，联合组患者疗效更高；与治疗前比，治疗2个月后联合组患者中甲胎蛋白（AFP）≥400μg/L的例数减少，且联合组少于单一组；与治疗前比，治疗2个月后两组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、白蛋白均下降；与治疗前比，治疗2个月后两组患者总胆红素（TBi L）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平均上升，但联合组的上升幅度均小于单一组；与治疗前比，治疗2个月后单一组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）上升，联合组患者ALT下降，且联合组低于单一组；随访期间联合组的平均OS长于单一组（均P<0.05）；治疗前、治疗2个月后单一组患者AFP≥400μg/L的例数及两组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、白蛋白组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论 “双艾”联合TACE治疗中晚期肝癌患者可以提高临床疗效，降低肿瘤标志物表达水平，延长总生存期，减轻对肝功能的损伤，安全性良好。

关键词：
中晚期肝癌
卡瑞利珠单抗
病死率
经导管肝动脉化疗栓塞
阿帕替尼
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原发性肝癌发病机制尚不明确，由于早期病情具有较高隐匿性，大部分患者确诊时已处于中晚期，导致病死率升高[1]。因此对肝癌治疗方案的研究持续进行，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）是肝功能良好的晚期肝癌患者的推荐治疗方式之一，可同时治疗原发性肝细胞癌多病灶病变，一次治疗后可减轻肿瘤负担，但TACE治疗的同时也可刺激肿瘤新生血管生成，加大病灶转移风险[2]。“双艾”治疗方案是阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗，是晚期原发性肝细胞癌的一线标准治疗方案，阿帕替尼抑制TACE后新生血管形成，与TACE发挥协同增效作用，卡瑞利珠是程序性死亡受体-1(PD-1）抑制剂，通过阻断PD-1与程序性死亡受体-配体1(PD-L1）的结合来激活T细胞，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用[3]。鉴于此，本研究深入探讨“双艾”联合TACE治疗在中晚期肝癌治疗中的具体临床疗效及预后，以期为中晚期肝癌治疗提供更具价值的理论参考和临床借鉴，现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2018年1月至2022年12月百色市人民医院收治的120例中晚期肝癌患者，根据患者治疗方案进行分组，各60例。单一组患者中男性5 6例，女性4例；年龄2 4～8 0岁，平均（5 2.7 3±12.14）岁；中国肝癌分期（CNLC)[4]：Ⅱb期为16例，Ⅲa期为24例，Ⅲb期为20例；病灶个数：1～2个为30例；3～4个为10例；>4个为20例；术前肿瘤直径40～176 mm，平均107.50(90.25,132.25)mm；乙肝病毒感染58例，未感染2例；Child-Pugh肝功能评级[5]:A级为52例，B级为8例；美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOGPS）评分[6]:0分为30例，1分为30例。联合组患者中男性49例，女性11例；年龄32～81岁，平均（55.10±9.20）岁；CNLC：Ⅱb期为21例，Ⅲa期为12例，Ⅲb期为27例；病灶个数1～2个33例，3～4个10例，>4个17例；术前肿瘤直径22～299 mm，平均95.00(71.00,128.00)mm；乙肝病毒感染57例，未感染3例；Child-Pugh肝功能评级：A级为56例，B级为4例；ECOGPS评分：0分为39例，1分为21例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间有可比性。纳入标准：⑴符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[4]中的诊断标准；⑵经影像学检查确诊；⑶最少接受了两次TACE治疗。排除标准：⑴合并其他原发性恶性肿瘤；⑵存在严重的基础性疾病；⑶合并肾功能损伤。本研究经百色市人民医院医学伦理委员会批准实施。

1.2治疗方法

单一组患者采用TACE治疗，取平卧位，常规消毒后铺巾，采用10 mL 2%盐酸利多卡因注射液（扬州中宝药业股份有限公司，国药准字H20233459，规格：5 mL∶0.1 g）进行麻醉，取右股动脉为穿刺点，采用Seldinger技术穿刺成功后置动脉鞘，将肝导管置于腹腔干，并对肝左、右动脉、肠系膜上动脉进行造影，应用微管超选技术将化疗药物精准灌注至肿瘤供血分支，根据患者的体表面积计算化疗药的用量，灌注85 mg/m2奥沙利铂注射液（四川汇宇制药股份有限公司，国药准字H20213060，规格：10 mL∶50 mg），分别灌注60～120 mg/m2注射用盐酸表柔比星（北京协和药厂有限公司，国药准字H20143165，规格：10 mg）和罂粟乙碘化油注射液[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20163348，规格：10 mL（含碘（I)480 mg/mL）]，根据患者的肿瘤大小给予明胶海绵颗粒栓塞剂（杭州艾力康医药科技有限公司，型号：Gelf0am150、Gelf0am350、Gelf0am560）。复测造影肿瘤血管已完全栓塞，且无异位栓塞，术毕，拔除导管、动脉鞘组，加压包扎穿刺口，送患者至病房继续观察。患者术后1个月后进行1次复查，根据影像学结果存在以下情况则判定进行下一次TACE治疗的适应证：⑴肿瘤坏死不完全；⑵病灶重新生长；⑶出现新病灶。在单一组的基础上，给予联合组患者“双艾”治疗，在首次进行TACE治疗后2周内使用注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶）静脉滴注治疗，200 mg/次，每21 d用药1次，给予甲磺酸阿帕替尼片[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：按阿帕替尼（C24H23N5O）计∶0.25 g]口服治疗，0.25 g/次，1次/d,21 d为1个周期。两组患者均持续治疗至需调整治疗方案或不良反应难以耐受为止，治疗2个月后进行复查，两组均随访1年。

1.3观察指标

⑴临床疗效。收集患者治疗2个月后的疗效判断结果，根据靶病灶改善情况观察：完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤最长直径总和缩小至少30%以上；疾病稳定（SD）：肿瘤的最长直径总和相较于治疗前变化减少30%至增加20%之间；疾病进展（PD）：治疗结束后，患者肝脏病灶增大20%或出现新病灶[4]。客观缓解率（ORR)=[(CR+PR）例数/总例数]×100%。⑵肿瘤标志物。收集患者治疗前及治疗2个月后的空腹静脉血3 mL，转速3 000 r/min，离心10 min，取上层清液，采用全自动化学发光免疫分析仪[安图实验仪器（郑州）有限公司，型号：AutoLumo A6200]检测甲胎蛋白（AFP），记录AFP≥400μg/L的例数。⑶血液指标。血液抽取和离心方法同⑵，治疗前及治疗2个月后采用全自动模块式血液体液分析仪（希森美康株式会社，型号：XN-10[B4]）检测白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、白蛋白。⑷肝功能指标。血液抽取和离心方法同⑵，采用全自动生化分析仪[佳能医疗器械（大连）有限公司，型号：TBA-FX8]检测总胆红素（TBiL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）。⑸总生存期（OS）。随访期间记录两组患者OS，随访结束时患者疾病没有发生任何进展则以随访时间为终点。

1.4统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料经S-W检验证实符合正态分布且方差齐，以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前及治疗2个月后比较采用配对t检验；不符合正态分布的数据采用中位数（四分位数）[M(P25,P75)]表示，采用非参数检验；对于时间- 事件数据采用Kaplan-Meier法进行生存函数及事件发生的中位时间的估计，并绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者临床疗效比较

与单一组比，联合组患者疗效更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1两组患者临床疗效比较[例(%)]

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；ORR：客观缓解率。

2.2两组患者肿瘤标志物比较

治疗前单一组患者AFP≥400μg/L的例数为34例（56.67%），联合组为32例（53.33%），差异无统计学意义（χ2=0.135,P>0.05），治疗2个月后单一组为37例（61.67%），联合组为18例（30.00%）。与治疗前比，治疗2个月后联合组患者中AFP≥400μg/L的例数减少（χ2=6.720），且联合组例数少于单一组（χ2=12.117），差异均有统计学意义（均P<0.05）；与治疗前比，治疗2个月后单一组患者中AFP≥400μg/L的例数增多，但差异无统计学意义（χ2=0.310,P>0.05）。

2.3两组患者血液指标比较

与治疗前比，治疗2个月后两组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、白蛋白均下降，差异均有统计学意义（均P<0.05）；治疗前、治疗2个月后两组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、白蛋白组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表2。

2.4两组患者肝功能指标比较

与治疗前比，治疗2个月后两组患者TBi L、AST水平均上升，但联合组的上升幅度均小于单一组；与治疗前比，治疗2个月后单一组患者ALT上升，联合组患者ALT下降，且联合组低于单一组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

2.5两组患者平均OS比较

随访1年失访患者6例，单一组患者OS为9.50(6.00,12.00）个月，1年生存率为46.67%(28/60），联合组患者OS为12.00(10.00,12.00）个月，1年生存率为73.33%(44/60），随访期间联合组的平均OS比单一组长，差异有统计学意义（χ2=49.376,P<0.05），见图1。

3、讨论

原发性肝癌是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤[7]。TACE是中晚期肝癌患者的首选治疗方法，可以控制疾病的进展，消灭肿瘤细胞，但因不可避免地损伤正常的肝组织，引起肝脏结构和功能的改变进而影响患者生活质量[8]。

表2两组患者血液指标比较

表3两组患者肝功能指标比较[M(P25,P75)]

图1两组患者随访1年生存曲线

肿瘤的浸润、转移依赖于新生血管为其提供氧气及营养物质，其中肿瘤血管内皮生长因子（VEGFs）及其受体（VEGFRs）介导的信号传导通路起重要作用，阿帕替尼是新型的小分子酪氨酸激酶抑制，通过抑制血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2）中断肿瘤生成新的血管，进而起到抗肿瘤的作用；卡瑞利珠单抗可在机体免疫微环境与免疫系统相互作用中发挥抑制作用，抑制肿瘤免疫逃逸，在TACE基础上增强肝脏的内在抑瘤微环境，辅助抗肿瘤[9]。本研究结果显示，与单一组比，治疗2个月后联合组患者疗效更高，AFP≥400μg/L的例数更少，这提示“双艾”联合TACE治疗中晚期肝癌患者可以提高临床疗效，降低肿瘤标志物。TACE操作具有一定创伤性，易引发应激反应，本研究结果显示，与单一组比，治疗2个月后联合组患者TBi L、ALT、AST均更低，随访期间联合组的平均OS更长；治疗2个月后两组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、白蛋白比较，差异均无统计学意义；这提示“双艾”联合TACE治疗中晚期肝癌患者减轻对肝功能的损伤，延长总生存期，安全性良好。分析其原因为，TACE术后可造成患者肝功能不全，多次进行TACE，以及反复使用大剂量化学治疗药物和碘化油，会加速肝硬化进程、加重肝功能损伤，术后给予阿帕替尼是小分子抗血管生成药物，能够抑制血管VEGFR-2的表达，减少新生血管形成，具有阻滞肿瘤细胞进展的作用，卡瑞利珠单抗可与PD-1结合，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，增强T细胞的活化，进一步加强机体抗肿瘤的免疫应答能力，同时还可以抑制免疫反应负调节，具有肿瘤免疫治疗作用，且具有干扰癌细胞内的蛋白降解和代谢过程的作用，可以抑制癌细胞增殖、侵袭和转移，从而改善生存期[10]，因此“双艾”联合TACE治疗可增加协同增效，改善患者肝功能，进而改善肝脏免疫微环境，延长患者生存时间。

综上，“双艾”联合TACE治疗中晚期肝癌患者可以提高临床疗效，降低肿瘤标志物，减轻对肝功能的损伤，延长总生存期，安全性良好，值得临床应用推广。

参考文献:

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