首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肝脏肿瘤论文 > NOC2L联合SLFN11检测在肝癌病情及预后评估中的临床价值

NOC2L联合SLFN11检测在肝癌病情及预后评估中的临床价值

2025-05-15 61 上传者：管理员

摘要：目的 NOC2L和SLFN11与恶性肿瘤发病机制密切相关，本研究旨在分析NOC2L联合SLFN11检测在肝癌中的临床价值。方法检测2020年1月—2021年12月义乌市中心医院诊治的95例肝癌患者（HCC组）及51例肝脏良性疾病患者（对照组）NOC2L、SLFN11表达水平，并分析与预后、生存期的关系。结果 HCC组肿瘤组织NOC2L高于癌旁组织和对照组（1.26±0.25 vs.0.72±0.11、0.69±0.13,F=264.577,P<0.001）,SLFN11低于癌旁组织和对照组（0.78±0.12 vs.0.96±0.17、0.98±0.15,F=46.396,P<0.001）。HCC组NOC2L表达与病理分级、原发肿瘤T分期、转移淋巴结数、远处转移及TNM分期均呈正相关关系（均rs>0,P<0.05）,SLFN11表达与上述项目均呈负相关关系（均rs<0,P<0.05）。SLFN11联合NOC2L检测预测肝癌预后不良的效能高于NOC2L、SLFN11单独预测（P<0.05）。NOC2L≥1.26、SLFN11≤0.78为肝癌预后不良的独立危险因素（P<0.05）。NOC2L≥1.26、SLFN11≤0.78患者中位生存期低于NOC2L<1.26或SLFN11>0.78的患者（log-rankχ2=14.618,P<0.001）。结论肝癌NOC2L和SLFN11表达可为肝癌病情及预后评估提供客观证据，两者联合可显著提高预测病情及预后的价值。

关键词：
NOC2类核仁相关转录抑制因子
Schlafen家族成员11
根治性手术
消化系统恶性肿瘤
肝癌
加入收藏

肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤,起病隐匿,确诊时往往处于进展期而失去根治性手术机会,加上尚无高效安全的化疗药及靶向药,导致肝癌患者生存率及生存期较低,改善肝癌诊疗现状及预后是事关国计民生的重大社会问题[1]｡各种因素诱导的基因表达异常为肝癌的主要分子致病机制,越来越多的研究证实基因表达异常与其药物敏感性､近远期预后及生存期直接相关,深入研究基因功能可以为肝癌诊疗策略制定､用药方案调整提供精准的基因水平证据[2]｡NOC2类核仁相关转录抑制因子(NOC2likenucleolarassociatedtranscriptionalrepressor,NOC2L)对细胞内的基础转录功能具有抑制作用,通过介导P53基因抑制细胞凋亡而发挥促癌基因功能,目前NOC2L基因具体功能及靶基因尚未明确[3]｡Schlafen家族成员11(Schlafenfamilymember11,SLFN11)可介导不依赖于p53基因的细胞死亡的新途径,在DNA受损时抑制核糖体的蛋白质翻译表达并诱导细胞死亡,为新近发现的肿瘤细胞恶性增殖的负性调控机制[4-5]｡NOC2L和SLFN11在肝癌发病机制中的作用及其临床价值尚未见报道,本研究检测肝癌患者肿瘤组织NOC2L和SLFN11表达水平并探讨其临床价值,现报道如下｡

1、资料与方法

1.1临床资料研究对象为2020年1月—2021年12月义乌市中心医院诊疗的95例肝癌患者(HCC组)及51例肝脏良性疾病患者(对照组)｡HCC组纳入标准:(1)病理检查明确诊断,符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中原发性肝癌的诊断标准[6];(2)首次诊治,临床病理资料完整,有明确的病史及病因;(3)有明确的TNM分期;(4)患者及家属可配合本研究随访,随访无脱落;(5)预计生存期>3个月｡排除标准:合并其他良恶性肿瘤､肝脏继发性肿瘤者｡对照组包括肝脓肿27例,肝囊肿20例,腺瘤4例｡HCC组和对照组研究对象基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1｡本研究经义乌市中心医院医学伦理委员会审批(2024-IRB-042)｡

表1HCC组与对照组基线资料比较

1.2NOC2L､SLFN11的表达检测HCC组患者取肿瘤组织及癌旁组织,对照组患者取肝脏病理组织｡提取HCC组和对照组研究对象病理组织总RNA后检测NOC2L和SLFN11表达水平,检测方法为实时荧光定量聚合酶链反应,其中NOC2L正向引物为5’-CCTTCCTCTACATCCGACAGCT-3’,反向引物为5’-GCAGGATCTCACTGGAACCAAG-3’;SLFN11正向引物为5’-AGCCTGACAACCGAGAAATGGG-3’,反向引物为5’-GGAGTACACTGGTCTGCTAAGG-3’;β-actin正向引物为5’-AGCCTCGCCTTTGCCG-3’,反向引物为5’-CTCGTCGCCCACATAGGAAT-3’｡PCR扩增总体积为25μL,设置循环条件如下,(1)预变性:95℃下2min;(2)变性:95℃下15s;(3)退火/延伸:60℃下30s;(4)重复步骤(2)和步骤(3),总共40个循环;(5)熔解曲线分析:95℃下15s,60℃下15s,95℃下15s｡NOC2L､SLFN11选择β-actin为参照,分别采用2-ΔΔCt计算NOC2L､SLFN11相对表达量｡

1.3临床病理资料收集及随访收集HCC组及对照组研究对象临床病理资料,包括肿瘤位置､病理分级､T分期､转移淋巴结数､有无远处转移､TNM分期､病理类型等｡HCC组每3个月随访1次,随访时间终点为2024年11月｡其中肿瘤复发进展､肿瘤相关严重并发症等在本研究中被判定为预后不良｡

1.4统计学方法采用GraphPadprism11.0及R4.3.1版本语言统计模块行数据处理及统计分析｡计量资料以x±s表示,组间比较采用成组t检验｡计数资料以例数表示,比较采用χ2检验｡采用ROC曲线分析NOC2L联合SLFN11检测预测肝癌患者预后不良的灵敏度及特异度｡组间AUC比较采用DeLong检验｡采用多因素Cox回归分析研究肝癌预后不良的危险因素｡采用Kaplan-Meier法分析NOC2L､SLFN11表达与生存期的关系,并用log-rank比较其差异｡P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1NOC2L和SLFN11表达比较HCC组肿瘤组织NOC2L显著高于癌旁组织和对照组(1.26±0.25vs.0.72±0.11､0.69±0.13,F=264.577,P<0.001),SLFN11显著低于癌旁组织和对照组(0.78±0.12vs.0.96±0.17､0.98±0.15,F=46.396,P<0.001)｡

2.2肿瘤组织NOC2L､SLFN11表达与临床病理特征的关系不同病理分级､原发肿瘤T分期､转移淋巴结数､远处转移及TNM分期HCC组患者肿瘤组织NOC2L､SLFN11表达差异均有统计学意义,其中病理分级3级､原发肿瘤T分期T3~T4､转移淋巴结数N1､有远处转移及TNM分期Ⅲ~Ⅳ期患者NOC2L表达均高于病理分级1~2级､原发肿瘤T分期T1~T2､转移淋巴结数N0､无远处转移及TNM分期Ⅰ~Ⅱ期患者(P<0.05),SLFN11表达均低于病理分级1~2级､原发肿瘤T分期T1~T2､转移淋巴结数N0､无远处转移及TNM分期Ⅰ~Ⅱ期患者(P<0.05),见表2｡

表2不同临床病理特征肝癌患者肿瘤组织NOC2L､SLFN11表达比较(x±s)

2.3肿瘤组织NOC2L､SLFN11表达与肝癌临床病理特征的相关性HCC组肿瘤组织NOC2L表达与病理分级､原发肿瘤T分期､转移淋巴结数､远处转移及TNM分期均呈正相关关系(均rs>0,P<0.05),SLFN11表达与病理分级､原发肿瘤T分期､转移淋巴结数､远处转移及TNM分期均呈负相关关系(均rs<0,P<0.05),见表3｡

表3肿瘤组织NOC2L､SLFN11表达与肝癌临床病理特征的相关性

2.4肝癌预后不良危险因素分析多因素Cox回归分析显示,NOC2L≥1.26､SLFN11≤0.78为肝癌预后不良的独立危险因素(P<0.05),见表4｡

表4肝癌预后不良危险因素的多因素Cox回归分析

2.5NOC2L联合SLFN11预测肝癌患者预后不良的效能分析肿瘤组织SLFN11联合NOC2L检测预测肝癌患者预后不良的灵敏度､特异度及AUC高于NOC2L､SLFN11单独预测(P<0.05),见表5｡

表5NOC2L､SLFN11预测肝癌患者预后不良的灵敏度及特异度

2.6肿瘤组织NOC2L､SLFN11表达与肝癌生存期的关系NOC2L≥1.26且SLFN11≤0.78肝癌患者中位生存期为(23.41±4.78)月,NOC2L<1.26或SLFN11>0.78肝癌患者中位生存期为(33.09±5.43)月,NOC2L≥1.26､SLFN11≤0.78肝癌患者中位生存期低于OC2L<1.26或SLFN11>0.78患者(log-rankχ2=14.618,P<0.001),见图1｡

图1不同NOC2L､SLFN11表达情况肝癌患者Kaplan-Meier生存分析

3、讨论

多种基因通过靶向激活P53后抑制细胞增殖分裂并促进凋亡,为目前研究最深入､最常见的抑癌基因[7]｡越来越多的研究证实P53基因表达下降为肝癌发生及进展的使动因素,P53自身或作为其他基因的靶基因在肝癌免疫耐受及逃避､肿瘤获得性耐药中扮演关键角色[8]｡NOC2L对P53与MDM2基因具有乙酰化作用而抑制其抑癌基因功能,有研究发现NOC2L/P53信号通路在肿瘤细胞恶性生物学行为､肿瘤微环境改变及微血管生成中至关重要[9]｡国外一项TCGA数据库生物信息学研究表明,NOC2L在乳腺癌､胰腺癌及舌鳞癌中表达上调[10]｡凡丹丹等[3]发现喉癌患者肿瘤组织NOC2L表达显著上调,且与生存期及预后等因素相关｡NOC2L作为新近研究发现的基因,其功能尚未明确,基于NOC2L功能的研究进展推测其可能在肝癌中具有促癌基因功能｡本研究发现肝癌患者肿瘤组织NOC2L表达显著升高,与TNM分期等病情严重程度指标及生存期密切相关,提示NOC2L基因在肝癌发病机制中具有重要作用,可能在肝癌病情及预后评估中具有一定的临床价值｡

DNA损伤修复及细胞周期调控在细胞增殖及生命维持中具有决定意义,SLFN11基因在细胞出现DNA损伤时通过与RPA1的直接相互作用定位至损伤位点,抑制周期检验点的持续激活并启动同源重组修复损伤的DNA,在细胞周期等过程中扮演重要角色[11]｡越来越多的研究证实SLFN11基因在恶性肿瘤发病机制､病情及预后评估中具有一定的临床价值,SLFN11表达降低与生存期呈负相关关系,为其预后不良的危险因素,临床上通过监测SLFN11表达可为恶性肿瘤诊疗策略制定､方案调整提供基因水平的客观证据[12-13]｡ZHOUC等[14]体外实验发现SLFN11通过mTOR途径靶向RPS4X抑制肝细胞癌的肿瘤发生和转移｡ZHOUC等[15]发现SLFN11是微环境免疫特性的关键调节因子,也是肝癌中免疫检查点抑制剂反应的有效预测生物标志物,阻断CCL2信号传导,可使SLFN11表达的肝癌患者对免疫检查点抑制剂治疗敏感｡目前肝癌中SLFN11基因表达及其临床价值尚无研究,本研究发现肝癌患者肿瘤组织SLFN11表达显著降低,与TNM分期等病情严重程度指标及生存期相关,提示SLFN11基因在肝癌中扮演抑癌基因角色,为肝癌病情及预后评估潜在的标志物｡

目前肝癌病情及预后评估的常见方法为甲胎蛋白等体液检测及TNM分期,存在临床应用受限､普适性差及存在基因表达时空限制等缺点,往往需要将多指标联合以提高临床应用价值[16]｡随着肝癌发病机制相关的新型基因的发现,其特异度及灵敏度显著提高,加上基因检测的指数级的放大效应,证据显示其在肝癌中的临床应用更优于传统的TNM分期等指标[17-18]｡目前单个基因水平的指标检测在灵敏度及特异度方面存在无法兼得的缺点,有学者尝试将多个指标联合检测取得满意效果,其灵敏度及特异度显著高于单个指标,且不增加检测的负担[19-20]｡本研究发现,SLFN11联合NOC2L预测肝癌患者预后不良的灵敏度､特异度高于NOC2L､SLFN11单独预测,表明SLFN11联合NOC2L检测在肝癌预后不良预测中的临床价值更高,提示在实际临床应用中应将SLFN11､NOC2L两者有机结合,有利于提高灵敏度及特异度｡

综上所述,肝癌患者肿瘤组织NOC2L表达显著增高而SLFN11表达显著降低,与肿瘤分期､生存期及预后不良相关,可为肝癌病情及预后评估提供基因水平的证据,两者联合检测可显著提高在肝癌预后不良评估中的临床价值｡但本研究为肝癌肿瘤标本的检测且临床病例较少,仍存在取材不便及样本量小等缺点,外周血NOC2L和SLFN11检测可能在肝癌中的临床应用价值更高,需要在未来的临床研究中增加研究例数以提高结果的可信度｡

参考文献:

[1]童里,郑小飞,顾旺,等.细胞自噬在肝细胞肝癌中的研究现状[J].中华全科医学,2023,21(4):672-676.

[3]凡丹丹,高芳芳,邹婧,等.喉癌肿瘤组织NOC2L､p53表达及其临床价值研究[J].疑难病杂志,2024,23(10):1177-1181.

[6]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J].临床肝胆病杂志,2020,36(2):277-292.

[7]马倩,李亚,马艺钊,等.中药调控p53信号通路干预肺癌的作用机制研究进展[J].中国药房,2024,35(11):1403-1407.

[8]李健,金俊豪,金艳花.JIB-04通过抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶4表达来调控MDM2/P53/SLC7A11/GPX4轴诱导肝癌细胞发生铁死亡[J].中国生物化学与分子生物学报,2024,40(8):1144-1152.

[17]张雅琼,黄澜,潘聪莹.多种血液学标志物预测肝癌切除术后感染的临床价值[J].中国临床研究,2024,37(10):1542-1546.

[18]钟敏,杨小莉.肝硬化-肝癌恶性转化的相关机制及诊断生物标志物研究进展[J].公共卫生与预防医学,2024,35(5):121-124.

[19]陈文亮,徐细明.肝癌早期诊断标志物的研究新进展[J].中国医药导报,2023,20(1):40-44.

[20]周杰,李敬东,张立鑫,等.Polo样激酶1在肝细胞肝癌中的作用及临床意义[J].安徽医学,2023,44(10):1173-1179.

基金资助:浙江省医药卫生科技计划项目(2024KY507);

文章来源:何建新,张洪彬,楼韵燕.NOC2L联合SLFN11检测在肝癌病情及预后评估中的临床价值[J].中华全科医学,2025,23(05):823-826.