原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，主要包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）、肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC）以及混合型肝细胞癌-胆管癌（combinedhepatocellularcholangiocarcinoma,cHCC-CCA）三种病理类型[1]。流行病学调查显示，原发性肝癌在我国的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第五和第二位[2]。治疗原发性肝癌通常需要多种措施联用，包括手术、放化疗、靶向治疗、中医中药等，这些综合疗法能够提供长期疗效，特别是在改善症状、降低不良反应和改善生活质量方面[3]。近年来，中医药的肝癌临床研究逐渐增多，但对这一领域的整体证据分析与总结仍显不足，亟需对现有相关证据进行整理与归纳。证据图能够有效概况某一领域内的研究现状和不足之处，从而提升今后研究的有效性和针对性[4]。因此本研究采用证据图的方法，对过去十年中医药治疗原发性肝癌的随机对照试验（RCTs）进行系统检索与分析，以直观展示该领域的证据分布，为今后相关研究提供思路和参考。下文中的“肝癌”专指原发性肝癌。

1、资料与方法

1.1文献检索策略

对中国知网（CNKI）、万方（WANFANGDATA）、维普（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、WebofScience、TheCochraneLibrary等7个数据库进行了系统检索，全面收集该领域的中、英文文献，设定检索时间范围为2014年1月1日至2024年8月31日，中文检索词为：“肝肿瘤”“肝癌”“肝脏肿瘤”“肝部肿瘤”“肝恶性肿瘤”“原发性肝癌”“肝细胞癌”“肝内胆管细胞癌”“中医”“中药”“中草药”“中医药”。英文检索词为“traditionalChineseMedicine”“Chinesemedicine”“herbalmedicine”“Chineseherbalmedicine”“alternativemedicine”“HepatocellularCarcinoma”“Hepatoma”“AdultLiverCancer”“LiverCellCarcinoma”等。根据不同数据库分别调整检索方式，均采用高级检索模式。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准　　

①患者需明确诊断为原发性肝癌；②研究类型必须为随机对照试验；③干预措施：试验组可采用中药汤剂、中成药、中药注射液、针灸、艾灸、中药敷贴、中药灌肠等单一中医治疗方法，亦可选用中西医联合干预；对照组采用常规治疗、空白对照。

1.2.2排除标准　　

①与研究主题无关；②基础、动物研究；③名医经验或个案报道类的文献；④重复发表的文献；⑤综述、成果、会议、报纸类；⑥护理相关文献；⑦生信、网药、数据挖掘类;⑧无法获取原文的资料。

1.3文献筛选与资料提取

根据制定的检索策略，将获得的文献题录全部导入NoteExpress文献管理软件。接下来利用软件内置的查重功能和人工方式删除重复文献。去重后的文献由两位研究员严格按照纳入与排出标准进行独立的数据筛选与提取。首先，将阅读题目和摘要进行文献初步筛选，然后通过全文阅读进行二次筛选，并进行交叉核查。如出现分歧，则进行讨论并征求第三方意见。数据提取内容主要包括题目、发表时间、研究样本量、干预措施、干预时长、结局指标和随机化方法等。

1.4偏倚风险评价

采用Cochrane对纳入的RCTs文献进行偏倚风险评价，包括“随机序列的产生”“分配隐藏”“对研究者和受试者施盲”“研究结果盲法评价”“结局数据的完整性”“选择性报告研究结果”和“其他偏倚来源”7个方面，评价结果可分为“低风险”“高风险”和“偏倚风险不确定”3类[5]。

2、结果

2.1文献筛选流程及结果　　

经过全面检索，初步获得相关文献共计28618篇，其中中国知网2624篇、万方5272篇、维普8432篇、CBM3001篇、PubMed1054篇、WebofScience7826篇以及TheCochraneLibrary409篇。经过NoteExpress软件结合人工手动查重后，剩余17713篇。随后浏览标题、摘要、全文逐层筛选，删除不符合纳排标准的文献，最终纳入620篇RCTs文献进行研究，见图1。

图1　文献筛选结果及流程图

2.2发文趋势

结果显示从2012年1月到2024年8月，已成功发表中医药治疗肝癌的RCTs研究有620篇。在2015年至2021年期间，发文数量呈现上升趋势，特别是在2021年达到72篇的峰值。自2021年起，尽管发文量略有下降，但整体仍保持在60篇以上。2024年发文量较少，可能与尚未纳入完整年度的研究数量有关，具体情况见图2。

图2　近十年中医药治疗原发性肝癌的RCTs年度发文趋势

2.3研究样本量

本研究对纳入的620篇RCTs文献进行了统计，结果显示最小样本量为22例，最大样本量为251例。整体来看，样本量普遍偏少。其中，40~80例是大多数研究所采用的样本量，占比57.90%；第二常见的样本量为80~120例，占比30.81%，具体见表1。

表1　近十年中医药治疗原发性肝癌临床RCTs的样本量

2.4干预时长

本研究对纳入的620篇RCTs进行干预时长的统计，结果显示大多数干预时长在4周以内，共有290篇研究；其次，干预时长在4至8周之间的研究有125篇。这提示近年来中医药干预肝癌的RCT在临床疗程设计上普遍较短，其临床证据主要集中于短期疗效。具体见表2。

表2　近十年中医药治疗原发性肝癌临床RCTs的干预时长

2.5干预措施类别

由于中西医干预措施种类繁多，首先对干预措施进行了归纳整理，然后再进行统计分析。在西医干预措施方面，经过归纳，主要将其分为手术切除、介入治疗（TACE、HAIC）、西医对症（包括常规护肝、止痛、营养支持等）、化疗、放疗、射频消融、微波消融、免疫靶向、西医综合（包含2种及以上西医的干预措施）等。在中医药干预措施方面，归纳后则分为口服中药汤剂、口服中成药、针刺、艾灸、中药注射液、穴位贴敷等多种形式。本研究对纳入的RCTs的干预措施进行统计分析，结果显示在对照组干预措施中，最常见的前3种干预措施为介入治疗（317篇，占比51.13%）、西医对症（164篇，占比26.45%）、化疗治疗（43篇，占比6.94%），具体见表3。在中医药治疗肝癌的干预措施中，仅有4篇采用单一疗法，占比0.65%；540篇采用2种干预措施，占比87.09%；而3种及以上干预措施的研究有76篇，占12.26%。在2种干预措施中，最常见的前3名组合为口服中药汤剂+介入治疗(238篇，占比38.39%)、口服中药汤剂+西医对症（81篇，占比13.06%）、口服中药汤剂+化疗治疗（36篇，占比5.81%）。在3种及以上干预措施中，最常见的组合为口服中药汤剂+西医综合（14篇，占比2.23%）、口服中药汤剂+口服中药汤剂+介入治疗（10篇，占比1.61%）、口服中药汤剂+穴位贴敷+西医对症（7篇，占比1.13%），频次2次及以上的具体见表4、5。

表3　近十年中医药治疗原发性肝癌RCTS中对照组干预措施统计

表4　近十年中医药治疗原发性肝癌1种和2种干预措施统计

表5　近十年中医药治疗原发性肝癌3种及以上干预措施措施统计

2.6中医药种类分析

本研究对纳入的620篇RCTs的中医药种类进行分析，主要统计中药汤剂（经方）、中成药、中药注射液的相关情况。结果显示文献共涉及经方47首，频次最高的前3位经方为小柴胡汤（13篇，占比2.10%）、逍遥散（10篇，占比1.61%）、黄芪四君子汤（10篇，占比1.61%）；共涉及中成药22种，出现频次最高的前3位为槐耳颗粒（8篇，占比0.32%）、大黄蛰虫丸（5篇，占比0.81%）、八宝丹胶囊（5篇，占比0.81%）；共涉及中药注射液10种，出现频次最高的前3位为华蟾素注射液（8篇，占比1.29%）、艾迪注射液（6篇，占比0.97%）、复方苦参注射液（4篇，占比0.65%），具体见表6。

表6　近十年中医药治疗原发性肝癌RCTs的中医药种类统计

2.7中医药干预肝癌疗效评价

中医药治疗肝癌的临床疗效评价主要包括以下11类指标：①临床疗效：总有效率、症状疗效；②中医症状积分；③肝功能指标（ALT、AST、GGT、ALP等）；④炎性因子指标（IL-6、IL-8、TNF、MMP-9等）；⑤生活质量相关（卡氏评分、疼痛评分、焦虑自评量表等）：⑥近期疗效指标（客观缓解率、疾病控制率）；⑦远期疗效指标（总生存期、无进展生存期、无病生存期）；⑧肿瘤因子指标（AFP、CEA等）；⑨免疫指标（CD3、CD4、CD8、Th17、Treg等）；⑩血管因子指标（VEGF、HGF、TGF-β1等）；⑩安全性、不良反应。由于单一干预措施的文献数量较少，因此将其合并为2种干预措施进行绘图，中医药治疗肝癌的RCTs临床评价证据分布见图3、4。图3显示，采用1种或2种疗法干预肝癌的RCTs在临床疗效、中医证候积分、肝功能指标、肿瘤标记物、生活质量相关指标以及安全性指标等方面的报告较为丰富。然而，在血管因子指标、炎性因子指标、近期疗效、远期疗效和免疫功能指标等结局指标上关注度相对不足。图4表明，采用3种及以上疗法干预肝癌的临床RCT在中医证候积分、肝功能指标、临床疗效、生活质量相关指标和安全性指标等方面的报告同样较多，但在血管因子指标、炎性因子指标、近期疗效、远期疗效和免疫功能指标等结局指标上的关注依然不足。总体来看，两者在关注度较高的研究方向及被忽略的结局指标上基本一致。

图3　1种及2种干预措施治疗原发性肝癌RCTs的临床评价证据分布

图4　3种及以上干预措施治疗原发性肝癌RCTs的临床评价证据分布

2.8方法学质量评价

在纳入的620篇RCTs中，441篇的随机化方法被评为低风险。其中，使用随机数字表的有411篇，计算机随机的有10篇，抽签法19篇，抛硬币法1篇。另有163篇仅提及随机，但未明确说明具体随机方式，因此被评为不清楚。还有16篇采用了不当的随机化方法，被评为高风险，包括2篇使用住院号、13篇按就诊顺序分组和1篇按治疗方法分组。在分配隐藏方面，仅有7篇文献采用随机信封法，评为低风险，其余文献则未提供相关描述，因此被评为不清楚。在盲法方面，有28篇记录了盲法使用情况，其中18篇为单盲，10篇为双盲，均评为低风险；其余文献未说明是否采用盲法，因此被评为不清楚。关于结局完整性，有17篇存在失访患者，但未描述具体原因，因此被评为高风险，其余文献则评为低风险。在纳入的RCTs中，均未发现选择性发表偏倚；但对于其他偏倚的存在与否无法做出判断，具体情况见图5。

图5　纳入RCTs产生偏倚风险的项目所占比例

3、讨论

近年来，临床证据图在中医药领域的应用已成为现代研究中医药的一项新热点与新手段，能够通过图表形式直观地展示研究领域当前的证据分布和质量。本研究首次采用证据图研究方法，对近十年来发表的中医药治疗原发性肝癌的RCTs进行综合梳理与分析，旨在总结中医药在肝癌治疗中的研究现状，并完善该领域的证据体系，为后续相关研究提供数据支持和参考。

目前的一些中医研究中已表明，中医药可能为肝癌患者带来诸多临床益处，并有潜力满足尚未被充分解决的医疗需求[3,6]。但因一些RCT样本量过小，则研究结论的可信度和科学性可能受到影响。因此，中医药治疗肝癌领域亟需开展精心设计的大型多中心队列研究以及安慰剂双盲随机对照试验，以验证中医药作为单一疗法或联合疗法的有效性、安全性和可重复性[7]。

肝癌的西医治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等[8]。化疗和放疗是传统的辅助治疗方法，虽然有效，但常伴有较大的不良反应。近年来兴起的靶向治疗和免疫治疗由于靶点单一，往往导致药物反应不佳[9]。相较之下，中医药在肝癌治疗中则展现出自身的优势。例如，在中药复方的应用中，依据四诊合参和辨证论治的理论指导，药味之间的合理配伍不仅能抑制肿瘤的进展，还能够有效缓解疲劳、呃逆、疼痛等症状，增强免疫力，并显著改善患者的生存质量[10-11]。随着医学技术的发展，文献中高频出现的华蟾素注射液、艾迪注射液和复方苦参注射液等中成药制剂在肝癌治疗中的研究愈加增多，主要通过多途径和机制实现抗肿瘤作用[12]。清代医家吴尚先提倡内病外治，提出“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药”，强调内外并重是中医药治疗疾病的特色和优势之一。有研究表明，中药内服与外治法结合治疗肝癌患者，可以减少灌肠次数，保护胃肠正气，改善生化指标，并提高临床疗效[13]。此外，针灸在肝癌的辅助治疗应用广泛，不仅具有抗肿瘤、镇痛和增强免疫力等功效，还因其创伤小、成本低且无成瘾性而受到欢迎[14]。

在疗效评价指标方面，结果显示中医症候积分、生活质量评价和临床疗效受到较多关注。缓解患者的不适症状、提升生活质量以及改善情绪，有助于提高患者的治疗依从性，从而在一定程度上增强治疗效果，这也是中医药的一大优势。其次，肝功能及肿瘤标记物也备受研究者关注。一方面，这些指标能够反映治疗的效果，另一方面相关临床数据的易获取性也可能是一个因素。研究数据表明中医药相关研究对近、远期疗效的关注相对较较低，这可能与90%的纳入文献中干预时间在12周以内有关，导致疗程较短，从而无法收集到更多数据来丰富研究结论。此外，这两个指标是评估药物对肿瘤直接影响及其对患者生存时间影响的主要标准[15]，这反映出中医药相关临床研究的不足之处。另外，在炎性因子、免疫功能、血管因子方面中医相关研究的涵盖也较少，而这三项指标与肝癌的发病或治疗机制密切相关[16-17]，提示研究者今后可增加对这些领域的探索。

在方法学质量评价方面，纳入的RCTs文献大多数记录了随机序列的产生过程，但对于是否进行了随机化分配隐藏，以及盲法的具体实施情况则缺乏详细描述。此外，绝大多数纳入的研究为单中心小样本临床试验。因此，建议在研究设计、方案实施和数据统计等方面进行改进，以提升研究的科学性和可靠性。

4、结论

本研究表明中医药治疗肝癌具有一定的临床疗效，但也存在一些不足，如证据级别较低且多为单中心小样本研究。今后研究者应开展更多高质量、大规模、多中心的RCT研究，为中医药在防治肝癌方面提供更高级别的循证证据，从而充分体现和发挥中医药的特色优势。

参考文献:

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J].协和医学杂志,2024,15(3):532-559.

[3]原发性肝癌中医诊疗指南[J].临床肝胆病杂志,2024,40(5):919-927.

[4]李伦,杨克虎,田金徽,等.一种新的证据总结方法:证据图简介[J].中国循证儿科杂志,2011,6(3):230-232.

[5]汪洋.Cochrane偏倚风险评估工具简介[J].中国全科医学,2019,22(11):1322.

[6]赖剑萍,陈团团,王宇新,等.童光东教授以“通法”治疗中晚期肝癌经验[J].中西医结合肝病杂志,2022,32(6):568-570.

[10]黄锦桢,陈团团,张唤唤,等.基于国家专利的中药复方调治肝癌用药规律及作用机制研究[J].现代中药研究与实践,2022,36(5):76-81.

[11]肖萌,赵景涛,王军徽,等.四君子汤治疗肝癌的临床研究进展[J].现代中药研究与实践,2023,37(6):94-98.

[12]肖霄,周阳云,陈君君,等.中药注射剂抗肿瘤作用机制实验研究进展[J].中国药业,2023,32(19):151-155.

[13]居伟,周文明.分阶段中药内服外治法配合高强度聚焦超声治疗原发性肝癌的疗效观察[J].中西医结合肝病杂志,2022,32(10):888-891.

[14]斯韬,宁雪坚,郑捷.针灸疗法在原发性肝癌治疗中的应用与展望[J].中国中医药现代远程教育,2021,19(4):204-208.

[15]刘昊天,钟鉴宏,FINNRS,等.IMbrave150研究:免疫抑制剂治疗首次取得晚期肝细胞癌一线治疗成功[J].临床肝胆病杂志,2020,36(9):2148.

基金资助:国家自然科学基金青年项目(82205040);深圳市优秀科技创新人才培养项目(RCBS20221008093118043);

文章来源:黄锦桢,吴泽铭,杜海燕,等.近十年中医药治疗原发性肝癌的临床研究证据图分析[J].现代中药研究与实践,2025,39(02):72-77.