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槐耳颗粒治疗乙肝相关原发性肝癌的临床疗效分析

2020-09-17 380 上传者：管理员

摘要：[目的]分析槐耳颗粒对乙肝相关原发性肝癌患者5年生存及无进展生存的影响,进一步了解使用槐耳颗粒对乙肝相关肝癌不同分期、分组的结局的影响,以指导临床治疗。[方法]回顾性收集河南省中医院及北京中医药大学东直门医院2009年1月～2014年9月首次确诊为乙肝相关原发性肝癌的患者801例,其中服用槐耳颗粒143例,未服用中成药患者658例,随访患者生存时间,采集人口学特征及相关临床指标信息,采用SPSS20.0进行分析,通过COX回归分析筛选出患者生存的保护因素,并对不同分组的患者进行生存分析。[结果]COX回归结果显示,槐耳颗粒的使用是乙肝相关肝癌生存的保护因素(HR=0.377,95%CI0.289～0.492),进一步分析槐耳颗粒对不同分组的患者结局的影响,结果均差异有统计学意义(P<0.05)。用药时间越长,患者生存时间越长(P<0.05)。[结论]槐耳颗粒对不同分组的乙肝相关原发性肝癌患者的生存均有保护作用,且生存时间与用药时间呈正相关。

关键词：
乙肝相关原发性肝癌
槐耳颗粒
生存分析
肿瘤
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原发性肝癌是消化系统恶性肿瘤之一,据2018年《全球癌症报告》最新数据显示,2018年全球新发肝癌数居所有癌症新发病数的第7位,因肝癌死亡的患者数居所有癌症死亡数的第4位[1]。我国癌症统计数据显示,肝癌的发病率居第4位,死亡率居第3位[2]。肝癌的高发病率及高死亡率使其成为危害我国居民生命健康的一大公共卫生问题。原发性肝癌起病隐匿,早期大多无明显临床症状,筛查困难,发现时大多已为中晚期,病情迅速进展,且复发率和转移率也比较高,是严重危害人类健康的疾病之一。在我国,乙肝感染为肝癌的主要发病原因之一[3],据估计,在高乙肝发病率地区,慢性乙型肝炎占原发性肝癌病例的80%以上[4]。近年来,随着内科微创治疗技术[5,6]及靶向治疗[7]的发展,肝癌的预后有了一定的改善,生存率有所提高,生存时间较前延长,但死亡率仍较高。中医药治疗作为一项辅助治疗方式,逐渐被证明可以改善患者的症状并延长生存时间。本研究采用回顾性队列研究的方法,对乙肝相关原发性肝癌患者进行随访,对比分析使用槐耳颗粒与未使用其治疗的患者的生存时间及肿瘤无进展生存时间,并对不同分组患者的预后进行比较,了解其对乙肝相关原发性肝癌的影响,以指导临床治疗。

1、资料与方法

1.1临床资料

2009年1月～2014年9月初次诊断为肝癌者1399例,排除继发性肝癌者45例,合并心、脑、肺、肾等重要脏器严重疾病伴功能不全者31例,合并其他肝炎病毒感染者87例,失访者101例,临床数据不完善130例,使用其他中成药204例。最终收集到符合纳排标准的801例患者,其中服用槐耳颗粒143例,未服用中成药658例,入组流程图见图1。

1.2研究方法

1.2.1诊断标准

原发性肝癌的诊断标准:据卫生部制定的《原发性肝癌诊疗规范(2017年)》[8]规定,肝癌的诊断标准:慢性肝病或肝硬化患者随访期间发现:①结节,病理诊断为肝癌者;②结节≤2cm时至少有2种影像学检查(MRI、CT、CEUS、EOB-MRI)有肝癌的典型表现者;③结节>2cm时至少有1种影像学检查(MRI、CT、CEUS、EOB-MRI)有肝癌的典型表现者;④AFP≥400μg/L,同时至少有1种影像学检查(MR、CT、CEUS、EOB-MRI)有肝癌的典型表现者。

肝癌复发标准:随访过程中发现原病灶及其周围、或肝内其他地方新发病灶,且符合原发性肝癌的影像学表现。

图1入组流程图

1.2.2纳入标准

年龄18～80岁,性别不限;符合乙肝相关原发性肝癌诊断标准;随访时间至少5年,临床资料完整。

1.2.3排除标准

合并HIV感染者;继发性肝癌患者;合并心、脑、肺、肾等重要脏器严重疾病伴功能不全者;其他肝炎病毒感染者;合并严重精神疾病患者;孕妇及哺乳期女性;失访或临床资料不完善者。

1.3临床资料收集

患者姓名、确诊时间、性别、年龄、既往史、家族史、现病史、治疗方法、槐耳颗粒用药史。

中成药应用定义:连续使用槐耳颗粒20g,tid,3个月以上者。

实验室指标:血常规(WBC、NE、LY、NLR、PLT、HGB);生化指标(ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、Gr、Glu);凝血指标(PTA);病毒学指标(HBsAg、HBeAg、HBV-DNA);肿瘤指标(AFP)。

影像学:肝脏B超、CT、MRI。

1.4统计方法

本文为回顾性研究,研究对象为符合入组标准的患者,根据是否服用槐耳颗粒将其分为槐耳颗粒组和对照组进行分析,采用SPSS20.0进行统计分析,以P<0.05为差异有统计学意义。符合正态分布的计量资料采用x¯±s表示,2组之间比较采用t检验;不符合正态分布的采用中位数(M,QR)表示,2组之间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用频数表示,采用χ2检验。采用COX回归单因素及多因素回归分析筛选出影响结局的独立危险因素。采用K-M法绘制患者生存曲线,Log-rank检验法比较生存率。

2、结果

2.12组临床资料比较

经筛选,槐耳颗粒组143例,对照组658例。纳入的患者5年生存率为14.1%,中位生存时间为7.7个月。2组临床资料比较均差异无统计学意义,结果见表1。

2.2影响患者生存的因素分析

使用COX回归分析,结果显示年龄、肿瘤单发/多发、肿瘤大小(<3cm、3～5cm、>5～10cm、>10cm),BCLC分期、中药的使用、治疗方法(内科保守治疗、微创治疗、切除治疗、微创+切除治疗),WBC、N/L、HGB、PLT、Cr、AST、TBIL、DBIL、ALB、PTA及AFP均为影响患者结局的单因素。为进一步降低交互及混杂因素,将P<0.05的单因素纳入多因素分析,结果显示,肿瘤大小(<3cm、3～5cm、>5～10cm、>10cm),BCLC分期、N/L、AST、AFP(>350ng/mL)均为患者5年生存的危险因素;中药的使用及不同治疗方法(内科保守治疗、微创治疗、切除治疗、微创治疗+切除治疗)为患者5年生存的保护因素。结果详见表2。

表12组临床资料比较

表2影响原发性肝癌患者5年生存的COX回归分析

此外,微创治疗及手术切除治疗作为肝癌常规的治疗方式,我们也对采用该治疗方法的患者进行了风险分析,以探究哪一类患者更适合进行微创或切除治疗。COX多因素回归分析结果显示,针对微创治疗,肿瘤大小、BCLC分期、AST、CRP及AFP是患者5年生存的独立危险因素,即较小的肿瘤、较低的BCLC分期、较低的AST、CRP及AFP水平的患者更适宜进行微创治疗,结果见表3。而BCLC分期及ALB是手术切除患者5年生存的独立危险因素,即较低的BCLC分期及较高的ALB水平的患者更适宜进行切除治疗,结果见表4。

2.3多因素回归分析

采用不同分组方法探讨槐耳颗粒对预后的影响,具体分组为:BCLC分期、HBeAg(阳性/阴性)、不同治疗方法。结果显示,槐耳颗粒在以上分组中均为患者5年生存的保护因素,结果如图2。

2.4生存率分析

为了解槐耳颗粒对整体生存及肿瘤复发时间的影响,绘制K-M曲线,Log-rank检验法比较生存率,结果见图3及图4,进一步分析使用中药的时间对生存及肿瘤复发时间的影响,绘制K-M曲线,Log-rank检验法比较生存率,结果见图5及图6。

3、讨论

原发性肝癌在我国是发病率排名第4位的常见肿瘤,且在我国肿瘤致死病因中排名第3,其严重影响我国人民的生命和健康[2]。肝癌的治疗方法涉及各学科领域,包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE治疗、放射治疗及全身治疗等。各治疗方法均有其优势及不足,中医药治疗在近期的临床研究中被证明有独特的疗效[8]。

表3采用微创治疗的原发性肝癌患者5年生存的COX回归结果

表4采用切除治疗的原发性肝癌患者5年生存的COX回归结果

图2槐耳颗粒对不同分组患者5年生存的影响

图32组全因生存率的比较

图42组无进展生存率的比较

图5不同用药时间全因生存率的比较

图6不同用药时间无进展生存率的比较

中医典籍中无原发性肝癌的诊断,在公元1171年东轩居士所著的《卫济宝书》中提到“癌”字,但中医学对癌病名及具体定位并无具体描述,在“肥气”“伏梁”“肝积”“脾积”“鼓胀”“癥瘕”“积聚”“癖积”等散在的描述中可以看到肝癌类似症状。中医学认为肿瘤发生乃因虚而患病,因虚而致实,是虚实错杂的疾患。其病因病机概括为正气不足,邪毒内侵引起病理产物的积聚而形成。其中“多因相合,癌毒内生,暗结恶肉,积形成”是肝癌的致病关键。病机特点为以脏腑气血亏虚为本,气、血、湿、热、痰、毒互结为标,渐为癥积而成,其病机多为“湿热蕴结”“气滞血瘀”“正气虚衰”。因此治疗应当虚实兼顾,攻补兼施。中医药治疗可以改善患者体质,提高患者生活质量,降低放化疗等治疗带来的不良反应,安全性高,耐受性好。除汤药复方外,中成药如槐耳颗粒及肝复乐等均已被投入临床作为常用抗癌药物[9,10]。中成药使用方便,应用广泛,更易被接受,因此本研究就常用中成药槐耳颗粒对乙肝相关原发性肝癌的预后进行生存分析。

槐耳颗粒主要由槐耳清膏组成,具有扶正固本,活血消癥的功效。槐耳是一种菌类,具有“治风”“破血”等功效。现代药理研究表明,槐耳颗粒具有抑制肿瘤细胞血管生成[11]、诱导癌细胞凋亡[12]及增强免疫系统功能的作用[13]。我们的研究结果表明:服用槐耳颗粒可以显著改善患者的生存时间,其作用机制可能与槐耳颗粒的药理作用相关。此外,有系统评价认为,槐耳颗粒辅助西医疗法治疗原发性肝癌的疗效和安全性优于对照组(李丽等,2020)。张庆辉等[14]的研究表明,槐耳颗粒联合索拉非尼治疗原发性肝癌可以提高患者1年生存率且不良反应少。我们的结果与既往研究的结论一致。

此外,由于微创及切除治疗均为肝癌常规的治疗方法,因此我们还进一步分析了这2种治疗方式的优效人群。结果发现,肿瘤大小、肝功能及炎性指标等是影响不同治疗手段效果的因素,结合肝癌诊疗规范中对肝切除术及微创治疗的适应证要求[8],我们的研究结果基本与指南相符合。手术切除及微创对患者的预后影响不尽相同,我们认为主要有以下几点原因,首先,2种治疗方法的适应人群不同,切除术一般适用于早期肝癌患者,要求患者有较好的肝脏储备功能,肿瘤数目小于3个,是肝癌治疗的首选方法。微创一般用于中晚期肝癌患者,大多数已失去切除治疗的机会,对患者肿瘤大小、数量及肝功能有一定要求。其次,肝切除术属于根治性疗法,相较于微创,转移复发的可能性较低,而微创治疗创伤小,疗效确切,虽然可以使一部分不耐受手术切除的患者获得根治性机会,但是应定期复查以防止治疗后肿瘤进一步进展[15]。可见,肝癌的治疗具有多方法、多学科共存的特点,故应中西医结合,局部治疗与全身治疗结合,多学科诊疗互参,以避免单科治疗的局限性。

综上,槐耳颗粒辅助治疗肝癌,可以提高患者的生活质量、延长生存时间,具有良好的临床应用价值,值得在临床推广。

参考文献：

[8]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J].中华肝脏病杂志,2017,25(12):886-895.

[9]阎涛,毕新宇,方仪,等.槐耳颗粒对原发性肝癌患者术后长期生存的影响[J].中华肝胆外科杂志,2012,18(2):99-102..

[10]高继良.肝复乐方剂治疗晚期原发性肝癌的前瞻性､随机对照临床研究[J].中国中药杂志,2014,39(12):2367-2369.

[11]陈霞飞,张义军,王菊.中药槐耳抗肿瘤的相关研究进展[J].黑龙江医学,2018,42(1):90-92.

[12]邱国仕,张彩梅,蒋永生,等.中药槐耳诱导人胃癌细胞MGC803凋亡的实验研究[J].中国中西医结合消化杂志,2015,23(9):608-611.

[13]贾艳会,张剑白.槐耳的抗肿瘤实验研究及临床应用进展[J].检验医学与临床,2016,13(7):989-991.

[14]张庆辉,梁艳华.槐耳颗粒联合索拉非尼对原发性肝癌术后复发患者的临床疗效研究[J].实用癌症杂志,2019,34(9):1560-1562.

党志博,晏军,李玲孺,李梦阁,李玲,周怡驰,胡世平.槐耳颗粒治疗乙肝相关原发性肝癌的临床疗效分析[J].中国中西医结合消化杂志,2020,28(09):681-687.