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胰高血糖素样肽-1受体激动剂致甲状腺功能异常的药物警戒

2025-05-15 54 上传者：管理员

摘要：目的挖掘上市后的胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)致甲状腺功能异常相关药品不良事件(ADE),分析其相关风险，为药品的安全使用提出参考建议。方法采用AERSMine系统，对2005年第二季度至2022年第四季度来自美国FDA不良事件报告系统(FAERS)的6种GLP-1RA的不良反应报告进行挖掘分析，以报告比值比法、比例报告比值法和经验贝叶斯几何平均值为工具，对相关报告进行数据挖掘和信号检测。结果共提取GLP-1RA致甲状腺功能异常相关ADE报告392份，涉及7个专业术语的首选语(PT),其中术后甲状腺功能减退提示生成信号，其余6个PT均提示未生成可疑信号。6种GLP-1RA药品(利拉鲁肽、利西拉肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽)均未产生明显的安全信号。结论通过FAERS数据挖掘分析，可发现GLP-1RA与甲状腺功能异常之间整体关联性不大，但需重点关注GLP-1RA在术后甲状腺功能减退中的安全性关联，提示临床加以关注，以确保患者用药安全。

关键词：
FAERS数据库
甲状腺功能亢进
甲状腺功能减退
胰高血糖素样肽-1受体激动剂
药物警戒
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胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是一类新型降糖药,其主要用于治疗和改善2型糖尿病,其作用机制包括促进胰岛素分泌､延缓胃排空及增加饱腹感等[1]｡甲状腺激素参与调节人体新陈代谢及生长发育｡机体甲状腺激素分泌异常时会引起机体多器官功能异常,并对机体健康造成严重影响[2]｡GLP-1RA上市前已通过一系列安全性评价研究｡然而,由于药物治疗期和监测时间较短,很难察觉到一些延迟出现或少见的不良反应｡研究显示,GLP-1RA能激发啮齿类动物的甲状腺C细胞生长,这可能会增加其甲状腺C细胞肿瘤的可能性[3-4]｡美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库收录了医疗保健专业人员､消费者和制造商向美国FDA提交的不良反应和用药错误报告[5-6],可供全球多个药物警戒中心开展分析､研究等｡本文基于该数据库,通过比例失衡法分析GLP-1RA与甲状腺功能异常之间的关联性,分析其相关风险,为临床用药提供相应参考｡

1、资料与方法

1.1数据来源本研究数据来源于FAERS数据库,采用26.0版本的国际医学用语词典中的标准MedDRA分析查询(SMQ)对相关不良反应进行分类处理,采用专业术语的首选语(PT)作为药品不良事件(ADE)标准｡通过检索甲状腺功能异常得到31个PT,其中与GLP-1RA相关的PT有7个｡笔者采用DrugBank中设定的标准名称作为每种药物的唯一名称[5]｡通过检索GLP-1RA找到6个药品映射,分别是“利拉鲁肽”“利西拉肽”“艾塞那肽”“阿必鲁肽”“司美格鲁肽”“度拉糖肽”｡

1.2信号挖掘运用比例失衡法中的报告比值比(ROR)法､比例报告比值(PRR)法及多项伽玛泊松分布缩减(MGPS)法的经验贝叶斯几何平均值(EBGM)识别信号,用于评价GLP-1RA与甲状腺功能异常的关联性[7-9]｡其阈值和计算方法见表1､表2[10]｡为规避数据处理偏移,本研究采用AERSMine对2005年第二季度至2022年第四季度相关数据进行挖掘｡AERSMine为第三方线上FAERS数据处理系统,研究者已在后台对相关原始数据进行清洗､去重､统一化处理[11]｡

表1比例失衡法四格表

表2比值失衡测量法的计算公式及信号检测阈值标准

2、结果

2.1甲状腺功能异常报告基本情况从FAERS数据库中共抽取209938份关于6种GLP-1RA的ADE报告｡根据PT值搜索得到甲状腺功能异常相关ADE报告50718份,与GLP-1RA相关的报告392份｡其中,女性占比最大(73.98%),年龄以25~65岁占比最高(53.57%),报告者以患者和医师为主(62.50%),涉及药品以艾塞那肽､利拉鲁肽最多(81.44%);ADE类型中,甲状腺功能减退发生率(75.49%)高于甲状腺功能亢进(24.51%)｡见表3｡2.2信号检测结果采用3种信号检测方法对相关数据进行分析｡在7个甲状腺功能异常相关PT中,术后甲状腺功能减退提示产生信号,其余6个PT均未提示产生可疑信号,表明需重点关注GLP-1RA与术后甲状腺功能减退之间的安全性关联｡此外,对各个药品与总体甲状腺功能异常的关系进行分析,其中利拉鲁肽与艾塞那肽对甲状腺功能减退的ROR及PRR值95%CI下限略高于1,但未产生明显的强信号,加以EBGM验证后发现EBGM<2,提示未产生相关信号,结果见表4､表5｡

表3GLP-1RA相关甲状腺功能异常报告基本信息

表4GLP-1RA相关甲状腺功能异常ADE的信号检测结果

表5GLP-1RA各药品相关甲状腺功能异常ADE的信号检测结果

3、讨论

MedDRA的应用使不良反应报告及研究数据标准化[13]｡目前,比例失衡法是一种被广泛应用于ADE信号检测的工具,其目的是用于鉴别目标药物与目标ADE之间的可能关联｡本研究使用的PRR法､ROR法及MGPS法的特性包括计算简单,灵敏度高,本项研究也证实了3种方法的一致性[12]｡

本研究结果发现在392份报告中,25~65岁占比53.57%,女性占比73.98%｡25~65岁占比高是因为GLP-1RA使用以中青年为主,而女性占比高于男性,与女性甲状腺功能异常患者率高于男性有关,符合流行病学特征[14]｡此外,由于同一份不良反应报告可能存在该患者先后用了2种不同的GLP-1RA,或同一患者合并多个ADE,所以会出现各个药品报告数或各不良反应报告数与总体合计值不一致的情况｡

本研究仍存在一定局限性:所揭示的信号只能表明该药物与特定ADE存在统计关联,由于缺乏更多患者特征､既往用药及临床检测指标等信息,我们无法对ADE的相关性进行评价,因此,未来仍需做前瞻性等进一步研究[15-16]｡此外,FAERS是一个自发性呈报的数据库,其上报人员构成复杂,因此报告数据的质量参差不齐,影响数据的真实性和完整性｡提供假说是ADE信号挖掘研究的重要目的,但受限于FAERS数据库允许部分上报项目空缺,且某些上报项目未执行标准化等缺陷,所以研究结果可能存在偏倚[17]｡为了保障患者用药安全,未来还需要进一步全面完善相关研究[3]｡尽管存在上述局限性,但对临床安全应用仍具有积极参考作用[18-19]｡

多篇研究提到GLP-1RA对动物甲状腺C细胞增殖的影响,Yang等[20]发现其可能会增加甲状腺癌发生风险｡鉴于此,笔者考虑其可能也对人体甲状腺功能产生影响,但目前尚无相关研究｡本项研究基于美国FAERS数据库,运用比例失衡法对上市后的GLP-1RA不良反应进行挖掘分析,以期为其在甲状腺功能方面的安全性提供循证医学证据｡本研究发现GLP-1RA对于整体甲状腺功能异常未产生信号,而对于术后甲状腺功能减退产生明显的安全信号,考虑可能与GLP-1RA影响甲状腺C细胞增殖,而患者在手术应激情况下,对甲状腺功能也造成影响有关｡而对于各药品来说,均未产生明显的安全信号｡

上述安全性评价信息可为临床合理用药提供参考,确保患者用药安全｡建议临床医师和药师做好GLP-1RA用药患者的安全管理,同时进行多学科协作,以促进GLP-1RA药物安全使用[21]｡

参考文献:

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[2]董连.FT3､FT4､TSH与T3､T4联检评价甲状腺功能的临床意义[J].黑龙江医药,2023,36(3):701-704.

[3]王安妮,李轶凡,马小磊,等.基于FAERS数据库的胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物不良信号的数据挖掘与分析[J].中国药物应用与监测,2022,19(5):322-325.

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[7]王勇,罗思宇,郑雅婷,等.抗帕金森病药物的自杀风险:基于FAERS数据库的药物警戒研究[J].今日药学,2022,32(12):928-932.

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