妊娠期甲状腺疾病筛查日益受到重视，妊娠期甲状腺功能筛查已得到广泛开展。甲状腺功能异常可导致流产、早产等不良妊娠结局，影响胎儿神经系统发育，导致子代智力水平下降。妊娠期内分泌系统发生特殊改变，对甲状腺功能有较大影响，妊娠期甲状腺功能参考值范围不能参考非妊娠期指标。国内外均制定了妊娠期甲状腺疾病诊治指南，建议建立妊娠期甲状腺特异性参考值。但目前妊娠期甲状腺功能参考值均基于单胎数据，而且主要是基于早孕期的数据，但是研究显示双胎妊娠甲状腺功能参考值有异于单胎。近年来，随着辅助生殖技术的广泛开展，双胎妊娠发生率明显升高。迫切需要针对双胎妊娠研究甲状腺功能特异性参考值。国内外关于双胎妊娠甲状腺功能的研究少有，尤其是国内数据和孕中晚期数据。由于地域不同，碘营养状况不同，各地需建立特异的甲状腺功能妊娠期参考值。本研究旨在探讨上海市长宁区双胎妊娠孕早期和孕中期甲状腺功能特异性参考值，比较其与单胎妊娠的差异，探讨在双胎妊娠中甲状腺功能与结局和妊娠其他并发症的关系。

1、资料与方法

1.1资料来源

本研究采用回顾性分析，选取2016年1月-2018年12月间在上海市长宁区妇幼保健院产检并分娩的双胎妊娠孕妇227例，作为研究组，所有妊娠孕妇均在上海居住时间>1年。依据美国临床生化研究院标准，排除标准:(1)有甲状腺病史等其他内分泌疾病史者;(2)有甲状腺家族史者;(3)可触及或可见甲状腺肿者;(4)服用药物者;(5)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)或甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性者(TPOAb>9.0Iu/ml或TgAb>4.00Iu/ml)。共计纳入181例双胎孕妇作为“标准人群”组。采用同样的排除标准，随机抽取同期产检单胎妊娠孕妇为对照组，共计纳入325例单胎妊娠孕妇。

1.2方法

1.2.1标本采集

所有227例双胎孕妇和325例单胎孕妇于孕早期和孕中期产科建卡时分别抽取空腹静脉血5ml，以3500r/min，离心15min，分离血清后行促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、TPOAb及TgAb检查。

1.2.2标本检测

采用Beckman公司ACCESS2化学发光免疫分析仪和配套检测试剂检测。

1.2.3绒毛膜性检测

所有双胎孕妇早孕均行B超检查判断绒毛膜性，产后胎盘常规检查证实绒毛膜性。

1.2.4随访

所有227例双胎妇女发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、妊娠期胆汁淤积症、小于孕34周早产及胎死宫内的情况。妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病及妊娠期胆汁淤积症诊断标准参考人民卫生出版社第九版《妇产科学》。胎死宫内是统计孕13周后一胎或两胎在分娩发动前死亡。

1.3统计学分析

应用SPSS22.0软件进行统计分析。数据正态性检验采用K-S方法。计量数据采用平均值±标准差表示。甲状腺功能指标用中位数(M)、百分位数及表示。组间计量数据差异比较用独立样本t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1基本情况

双胎“标准人群”组年龄(31.6±3.1)岁，平均孕次(1.6±0.7)次，甲状腺功能检测平均孕周:早孕期为(8.73±1.21)周，中孕期为(16.32±2.37)周;对照组年龄(30.1±4.2)岁，平均孕次(1.5±0.4)次，甲状腺功能检测平均孕周:早孕期为(8.64±1.32)周，中孕期为(16.71±2.52)周。两组年龄、孕次及甲状腺功能检测的孕周比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2双胎妊娠甲状腺功能参考值

依据美国临床生化研究院标准，以第2.5百分位到第97.5百分位(P2.5～P97.5)为正常参考值范围，本研究以181例双胎“标准人群”组建立的双胎妊娠甲状腺功能的参考值为:早孕期、中孕期TSH参考值范围分别为:0.03～4.57mIU/L和0.04～5.03mIU/L;FT4参考值范围分别为:8.09～20.37poml/L和6.39～13.55poml/L;FT3参考值范围分别为:3.85～7.82poml/L和3.50～5.49pmol/L。双胎妊娠早孕期和中孕期TSH、FT4及FT3的中位数值、百分位数值、均值及标准差见表1。

表1孕早中期双胎和单胎TSH、FT4及FT3百分位值、均值及标准差

2.3单胎妊娠甲状腺功能参考值

同样依据美国临床生化研究院标准计算325例单胎“标准人群”甲状腺功能的参考值，早孕期、中孕期TSH参考值范围分别为:0.08～4.49mIU/L和0.54～5.2mIU/L;FT4参考值范围分别为:8.09～13.81poml/L和6.86～12.07poml/L;FT3参考值范围分别为:3.64～5.53poml/L和3.39～5.46pmol/L。双胎妊娠甲状腺参考值与单胎对照组相比，孕早期和孕中期TSH均值均小于单胎妊娠，FT4和FT3均大于单胎妊娠，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

2.4不同绒毛膜性TSH、FT4及FT3均值比较

在181例双胎妊娠“标准人群”中，双绒毛膜双胎117例，单绒毛膜双胎64例(其中单绒单羊双胎2例)，单绒毛膜双胎和双绒毛膜双胎相比，TSH、FT4及FT3差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.5双胎中妊娠期糖尿病与TSH的关系

所有227例双胎孕妇中发生妊娠期糖尿病54例，占23.79%，平均年龄(32.1±3.7)岁，孕前平均体质指数(BMI)(22.3±2.1);未发生妊娠期糖尿病者173例，占76.21%，平均年龄(31.7±3.3)岁，孕前平均BMI(21.6±1.2)。两组年龄和BMI差异无统计学意义(P<0.05)。妊娠期糖尿病者早孕期TSH值较非妊娠期糖尿病者高，差异有统计学意义(P<0.05)，孕中期TSH与非妊娠期糖尿病者相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

227例双胎中发生妊娠期高血压疾病共35例，占15.42%，其中包括妊娠期高血压9例，子痫前期25例，子痫1例。妊娠期高血压疾病者孕早期和孕中期，两组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

227例双胎中，共发生妊娠期胆汁淤积症10例，占4.41%，其中仅1例TPOAb(+)，其余9例TPOAb、TgAb、TSH、FT4及FT3均位于正常范围内。小于孕34周早产共15例，占6.61%，其中2例甲状腺抗体阳性，其余13例甲状腺功能和抗体均位于正常范围。胎死宫内共5例(其中一胎死亡3例，双胎均死亡2例)，其中1例孕早期TSH小于正常参考值，其余4例TPOAb、TgAb、TSH、FT4及FT3均在正常范围内。由于病例数少，无法明确妊娠期胆汁淤积症、小于34周早产及胎死宫内与甲状腺功能之间的关系。

表2不同绒毛膜性TSH、FT4及FT3均值比较

表3双胎中妊娠期糖尿病TSH与TSH关系

3、讨论

妊娠合并甲状腺功能异常可导致流产、早产等不良妊娠结局，尤其是妊娠20周前甲状腺功能减退可影响胎儿神经系统发育，导致子代智力水平下降。妊娠期甲状腺疾病并不少见，最新的Meta分析显示甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进及亚临床甲状腺功能亢进的发生率分别为0.5%、3.47%、0.91%及2.18%[1]。中华医学会内分泌学会完成的中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查显示，妊娠期临床甲减和亚临床甲减的患病率分别为0.6%和5.27%,TPOAb阳性者约8.6%[2]。甲状腺功能在妊娠期发生一系列变化，胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素(hCG),hCG的α亚基和TSH的α亚基完全相同，故高浓度的hCG可抑制垂体分泌TSH，使血清TSH水平降低20%～30%。FT4在妊娠期的变化尚有争议。大部分研究显示血清FT4浓度在孕期是有明显下降的[3]。也有研究显示妊娠早期血清FT4水平轻度升高[4]。目前国内外关于妊娠期甲状腺疾病诊治指南均建议，妊娠期甲状腺参考值不能使用非妊娠期标准，由于碘营养状况不同，各地需建立自己的妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围来对孕妇的甲状腺功能进行评估。

随着辅助生殖技术的广泛开展，近年来双胎妊娠发生率明显升高。研究发现与单胎妊娠相比，双胎妊娠β-hCG水平较同孕龄单胎妊娠明显高。高水平的血清β-hCG可能对双胎妊娠TSH抑制作用更明显，如果采用单胎妊娠人群的实验室检测标准判断双胎妊娠期妇女甲状腺功能情况，可能导致过多关注或漏诊。缺乏双胎妊娠甲状腺功能正常参考值数据，会对双胎妊娠甲状腺疾病筛查带来困惑。如果因错误诊断而额外使用抗甲状腺药物，有导致母亲肝功能损伤、白细胞减少甚至胎儿畸形风险。但是目前妊娠期甲状腺功能参考值建立均基于单胎数据，仅有少量针对双胎妊娠甲状腺功能的研究，且多限于孕早期，样本量小，针对中国人群的数据和孕中晚期数据更缺乏。Ashoor等[5]研究了正常的177例双绒毛膜双胎和58例单绒毛膜双胎，以及19例伴有严重双胎输血综合征的单绒毛膜双胎，发现相对单胎妊娠而言，双胎妊娠孕11～13周游离β-hCG水平是单胎两倍，血清TSH是降低的，而血清FT4是没有差别的，双胎输血综合征与正常双胎的TSH和FT4统计上没有差异。Dashe等[6]研究了13599例单胎孕妇和132例双胎孕妇，发现早孕期双胎TSH下降较单胎更明显。Šalek等[7]研究了10592例单胎和201例双胎高加索人数据，在孕11周～孕13+6周，单胎妊娠TSH参考值为0.16～3.43mIU/L，双胎妊娠TSH参考值为0.02～2.95mIU/L，差异有统计学意义。Jiang[8]等研究了北京地区160名双胎妊娠孕妇孕早期甲状腺功能，发现双胎孕早期TSH参考值为(0.01～3.35)mIU/L,FT4参考值为(12.45～23.34)pmol/L,TSH较单胎低，FT4较单胎高，差异有统计意义。有研究发现不同人种中，妊娠期TSH和FT4水平也存在差异[5]。

本研究根据美国临床生化研究院标准筛选出181例上海本地双胎妊娠标准人群，已得出孕早期和孕中期TSH、FT4及FT3的(P2.5,P97.5)范围，为建立本地区双胎孕妇孕早期和孕中期甲状腺功能正常范围提供参考。本研究中双胎妊娠孕早中期TSH均低于单胎妊娠，FT4和FT3高于单胎妊娠，差异均有统计学意义，与既往研究结果一致。而且本研究探索了孕中期双胎甲状腺正常参考值，为甲状腺功能的孕期随访提供依据。但此次研究病例数尚不多，且为单中心研究，缺乏孕晚期数据，故需要后续大样本多中心研究结果，而且不同地区碘营养状况不同，需建立不同地区的参考范围。本研究也提示不同绒毛膜性双胎甲状腺功能差异无统计学意义，故不同绒毛膜性的双胎可以采用相同的参考值。

妊娠期甲状腺功能异常如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺自身免疫紊乱等均可增加妊娠不良反应事件的发生，如自发性流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、胎膜早破及早产等，而且还影响胎儿神经智力发育，及时进行干预治疗可有效减少妊娠不良反应事件的发生。多项针对妊娠期亚临床甲减的回顾性分析显示:与甲状腺功能正常对照组相比，甲减妇女妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥及早产等风险增加，但经治疗后妊娠并发症风险与正常孕妇无差异[9,10,11,12]。但也有些研究得到了相反的结果。Korevaar等[13]对5971名早孕期妇女进行甲状腺功能筛查，发现亚临床甲减与早产相关，但是不是与自发性早产有关。有研究[14]显示，亚临床甲减、TPOAb阳性均与妊娠期并发症和妊娠结局无明显相关性。李春仙等[15]发现妊娠中期亚临床甲减妇女中妊娠期糖尿病发生率升高(24.69%vs.10.45%,P=0.00)，而在妊娠期高血压疾病、早产、胎盘早剥、前置胎盘、胎儿生长受限及出生低体质量的发生率上差异均无统计学意义(均P>0.05)。

双胎妊娠妊娠期糖尿病发生率较单胎高，本研究中双胎妊娠期糖尿病发生率为23.79%。本研究结果显示双胎中妊娠期糖尿病者早孕期TSH均值较非妊娠期糖尿病者高，差异有统计学意义(P<0.05)，但孕中期TSH与非妊娠期糖尿病者相比，差异无统计学意义(P>0.05)。在非妊娠人群研究中发现，甲状腺功能会影响胰腺功能和碳水化合物代谢，可能通过免疫重叠、影响肠道对葡萄糖吸收、增加儿茶酚胺受体表达、肝糖分解及增加胰岛素抵抗或损害胰岛β细胞功能等多种途径影响血糖水平，但是甲状腺功能异常与妊娠期糖尿病之间的关系尚有争议。Gong等[16]的Meta分析提示甲状腺功能减退可能与GDM有关，周兰芳等[17]也发现合并甲状腺功能减退的妊娠期糖尿病患者的空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白均高于单纯妊娠期糖尿病患者。但Plowden等认为亚临床甲状腺功能减退和甲状腺自身免疫性疾病并不增加GDM的风险[18]。所以妊娠期甲状腺功能与妊娠期糖尿病的关系仍进一步需要大样本研究。

有研究[19]显示，亚临床甲减孕妇妊娠期高血压疾病的发生率增加。妊娠期高血压疾病的严重程度越重，甲状腺功能异常患病率越高。甲状腺功能改善后，可能降低子痫前期的发生风险，尤其是重度子痫前期的风险[20]，这可能与妊娠期甲状腺激素缺乏导致血管功能异常相关。有研究发现，甲减者中的可溶性血管内皮生长因子受体1水平增加、血管内皮生长因子及胎盘生长因子水平下降，血管生成因子与抗血管生成因子失衡，增加了子痫前期的发生风险。双胎孕妇发生妊娠期高血压疾病的风险较单胎升高。本研究中双胎妊娠期高血压疾病共35例，发生率为15.42%，但妊娠期高血压疾病者TSH与非妊娠期高血压疾病者差异无统计学意义(P>0.05)，尚不能证明妊娠期高血压与妊娠期甲状腺功能异常有关。但病例数较少，待进一步大样本研究数据。妊娠期胆汁淤积症、小于孕34周早产及胎死宫内由于本研究样本数过少，无法明确与甲状腺功能的关系，尚需大样本资料。

综上所述，双胎妊娠甲状腺功能参考值范围有异于单胎，双胎妊娠甲状腺疾病筛查参考值不能简单参考单胎妊娠数据。建议后续能有多中心联合大样本研究，建立双胎妊娠甲状腺功能孕早期、孕中期及孕晚期参考值。妊娠期甲状腺功能异常与妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等并发症的关系尚不明确，需要进一步研究。

参考文献：

[2]中华医学会内分泌学分会中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华围产医学杂志,2012,15(7):385-403.

[3]王秋伟,黄瑞萍,朱自强,等.不同孕期甲状腺激素水平的纵向序贯研究[J].中华检验医学杂志,2011,34(1):36-38.

[4]龙燕时娟娟;张晓璐等.妊娠20周前甲状腺功能参考范围和甲状腺功能异常患病率[J].中华围产医学杂志,2012,15(12):737-742.

文章来源：郭苑青,唐龙英,姚秉彝.双胎妊娠孕早期和孕中期甲状腺功能筛查结果分析[J].中国妇幼保健,2021,36(13):2928-2932.