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叶酸代谢相关酶MTHFR基因多态性与妊娠早期亚临床甲状腺功能减退的相关性研究

2021-09-14 171 上传者：管理员

摘要：目的探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与妊娠早期亚临床甲状腺功能减退症(SCH)的相关性。方法选择2017年3月至2020年7月于郑州大学附属郑州中心医院产检的121例妊娠早期(12周内)SCH孕妇及352例甲状腺功能正常的孕妇作为研究对象,分别纳入SCH组及对照组。检测孕妇MTHFR基因C677T位点及A1298C位点多态性。结果(1)Hardy-Weinberg遗传平衡检验示两组各基因型频率分布符合哈温平衡(P>0.05);(2)SCH组孕妇C等位基因频率低于对照组(P<0.05);(3)在隐性模型、显性模型、加性模型下,SCH及对照组孕妇MTHFR基因C677T位点基因型比较差异均有统计学意义(P<0.05);(4)MTHFR基因C677T位点TT型患者TSH显著高于CC型、CT型(P<0.05);(5)Logistic多因素分析示,MTHFR基因C677T位点基因型为SCH发生的独立影响因素(P<0.05)。结论MTHFR基因C677T位点多态性与妊娠早期SCH的发生相关。

关键词：
亚临床甲状腺功能减退症
亚甲基四氢叶酸还原酶
叶酸代谢
妊娠早期
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妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是妊娠期常见的并发症，有30%的SCH与自身免疫相关，而仍有多数患者病因尚不清楚[1]。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢关键酶，研究证实MTHFR与妊娠期糖尿病、高血压等多种代谢性疾病的发生相关[2,3]，但其与妊娠期SCH的发生仍较少有研究报道。本研究检测了SCH孕妇及正常孕妇MTHFR基因C677T位点及A1298C位点基因频率及基因型的差异，探讨其与SCH发生的关系。现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2017年3月至2020年7月于郑州大学附属郑州中心医院产检的121例妊娠早期（12周内）SCH孕妇作为研究对象。纳入标准：单胎妊娠；妊娠期SCH参考2015年美国甲状腺学会诊断指南[4]；患者临床资料完整；对本研究知情并签署同意书。排除标准：患者妊娠前已确诊甲状腺功能疾病；合并严重心、肝、肾等重要器官器质及功能改变；合并妊娠期糖尿病、高血压等代谢疾病者；有不良孕产史者。另选择同期产检的352例妊娠早期甲状腺功能正常的孕妇作为对照。

二、方法

(1)激素水平测定：采集受试者晨起空腹静脉血，采用全自动检测仪（美国雅培SR-i2000）对产妇甲状腺激素水平进行测定，主要包括TSH、FT4等指标，质控品购自美国雅培公司；(2)基因多态性检测：本研究选取MTHFR基因C677T位点及A1298C位点进行检测，MTHFRC677T引物序列：FR(5’-GAAAAGCTGCGTGATGATG-3’),RR(5’-TTGAAGGAGAAGGTGTC-3’);MTHFRA1298C引物序列：FR(5’-AAGAACGAAGACTTCAAA-3’),RR(5’-TGGGGGGAGGAGCTGAC-3’）。PCR反应体系（10μl):DNA模板1μl,TaqmanUniversalMasterMix5μl,Taqman-MGB探针0.5μl，去离子水3.5μl。PCR反应程序：95℃预变性10min,92℃变性15s,60℃退火1min,20个循环；89℃变性15s,60℃退火1min30s,30个循环。反应完成后采用ABI7900型荧光定量PCR仪读取样本孔荧光，软件分析基因分型结果。

三、统计学分析

采用SPSS20.0进行统计分析，各组基因频率分布采用卡方检验或Fisher精确检验，采用PLINK3.1软件哈代温伯格平衡检验法计算每个基因位点的相对风险；在不同遗传模型下计算基因型与SCH发生的关系；采用Logistic多因素分析妊娠期SCH发生的影响因素，检验水准α=0.05。

结果

一、入组受试者一般资料比较

SCH组患者贫血比例、孕前BMI<18.5kg/m2或>24.0kg/m2比例显著高于对照组（P<0.05），见表1。

表1入组受试者一般资料分析[例(%)]

二、SCH组及对照组MTHFR基因位点基因分析

两组各基因型频率分布符合哈温平衡（P>0.05），样本具有较好的群体代表性。SCH组孕妇MTHFR基因C677T位点C等位基因频率低于对照组（P<0.05）；在隐性模型（CCvsCT+TT）、显性模型（CC+CTvsTT）、加性模型（CCvsCTvsTT）下，SCH及对照组孕妇MTHFR基因C677T位点基因型比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组MTHFR基因A1298C位点等位基因频率差异无统计学意义（P>0.05）。

三、MTHFR基因C677T不同基因型患者甲状腺功能比较

MTHFR基因C677T不同基因型患者TSH水平比较差异有统计学意义（P<0.05),TT型患者TSH显著高于CC型、CT型（P<0.05），见表2。

表2MTHFR基因C677T不同基因型患者甲状腺功能比较

四、SCH发生的多因素分析

以SCH发生（无SCH=1,SCH=2）作为因变量，以贫血（无贫血=0,有贫血=1）、孕前BMI(BMI为18.5～24.0kg/m2=0,BMI<18.5kg/m2或>24.0kg/m2=1）及MTHFR基因C677T作为自变量进行Logistic多因素分析，结果显示，MTHFR基因C677T位点基因型为SCH发生的独立影响因素（P<0.05）。

讨论

MRHFR是叶酸代谢的关键酶类，若编码该酶的基因发生突变，可能导致相应酶类活性降低，影响叶酸代谢过程中甲硫氨酸循环过程[4]。既往Zhang等[5]开展的一项针对MRHFR677T>C位点的系统评价研究发现，T等位基因与不良妊娠结局有明显相关性，其中CT型发生唐氏综合征、早产的风险是TT型的2.16倍；孔梅等[6]研究证实MRHFR677T>C位点突变与妊娠胎停发生相关。本研究结果显示，SCH孕妇MTHFR基因C677T位点C等位基因低于非SCH组，在显性、隐性、加性效应模型中，SCH组及非SCH组孕妇MTHFR基因C677T位点基因型有较大差异。目前MTHFR基因多态型与SCH发生及发展关系研究较少，路娜等[7]采用芯片杂交激素检测了MTHFR基因C677T位点基因型在SCH中的变化并探讨两者的关系，结果显示，低FT4与突变型TT型基因相关，TT型孕妇FT4明显低于CC型、CT型、CC+CT组合，本研究对各基因型的甲状腺激素水平的研究未见FT4水平的变化，但可检测到TSH的差异，TT型孕妇TSH水平较高，本研究虽与前人研究结果存在一定差异，但也一定程度证实该位点突变可能与甲状腺激素的异常有一定关系。目前尚无针对MTHFR基因与SCH的发生机制的研究，结合现有研究推测两者之间的关系，可能与叶酸、同型半胱氨酸代谢异常造成的甲状腺代谢异常有关[7,8]，一方面MTHFR基因突变导致的叶酸代谢活性变化或可影响甲状腺激素的功能，近期王利等[9]开展的一项研究也证实SCH孕妇叶酸水平与低甲状腺素血症相关，精准补充叶酸有利于纠正低甲状腺素血症，结合本研究结论，推测MTHFR基因突变导致的叶酸代谢活性变化或可影响甲状腺激素的功能；另外叶酸代谢与同型半胱氨酸代谢密切相关，叶酸代谢异常可导致同型半胱氨酸代谢异常，引发高同型半胱氨酸血症，而长期较高的半胱氨酸水平可介导机体产生氧自由基、炎症因子，在妊娠期高血压、妊娠期糖尿病中发挥重要作用，妊娠期SCH的发生机制之一即甲状腺自身免疫损伤，MTHFR基因突变引起的高同型半胱氨酸血症可能是甲状腺功能降低的可能原因[10]，但目前暂无类似报道，本研究未对叶酸、同型半胱氨酸水平进行检测，分析叶酸、同型半胱氨酸等指标的差异探讨其与SCH发生的关系仍有待后续研究探讨。

综上所述，MTHFR基因C677T位点多态性与妊娠早期SCH的发生相关，检测其基因多态性或具有一定临床意义。本研究存在一定不足，样本量较少，代表性受到一定限制；另一方面，本研究针对MTHFR基因位点与妊娠期SCH的研究为横截面研究，未能明确两者之间具体关系及可能的机制，未来仍有待进一步扩大样本量、开展其他类型的研究分析两者的关系，以期提高结论的证据力度。

文章来源：汪湲,马金平,罗方,毛雨,孙玲,康志强.叶酸代谢相关酶MTHFR基因多态性与妊娠早期亚临床甲状腺功能减退的相关性研究[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(05):492-494.