甲状腺透明变梁状肿瘤(hyalinizing trabecular tumor, HTT)是一种罕见的滤泡源性肿瘤，瘤细胞排列成特征性小梁状结构伴明显的小梁内透明样变性[1,2]。尽管HTT有着特殊的形态特征，但HTT诊断仍具有挑战性[2]。在细胞学标本中，由于HTT与其他甲状腺肿瘤包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC),以及其他罕见的小梁状肿瘤包括胎儿型腺瘤具有相似的形态特征，常常被误诊[3]。研究结果表明，在术后确诊为HTT的病例中，仅8%病例在术前细针抽吸(fine-needle aspiration, FNA)细胞学检查中提示了HTT的诊断[3]。本综述对HTT细胞学特点、组织学诊断、超声显像等进行阐述，并阐述分子检测在HTT诊断中的新作用。

1、HTT命名及分类

1987年，Carney等[4]首次描述了HTT,其对11例HTT进行了研究，发现这些肿瘤具有特征性小梁状结构伴明显的小梁内透明样变性，以及类似于PTC的核特征，如核沟和核内假包涵体。肿瘤边界清楚，包膜完整，绝大多数无侵袭性，随访10年无复发及转移。基于以上特点，HTT在当时被命名为“甲状腺透明变梁状腺瘤(hyalinizing trabecular adenoma, HTA)”[4]。也有一些学者描述了类似的肿瘤，根据形态特点，他们将其命名为“甲状腺副神经节样腺瘤(paraganglioma-like adenoma of the thyroid, PLAT)”[5]。随后的研究发现，一些病例中存在血管侵犯、肺和淋巴结转移等恶性行为[6],加上肿瘤细胞具有PTC的核特征，其生物学行为引起了争议，HTT被认为是比HTA更准确的命名。2004年第3版WHO内分泌系统肿瘤将这类肿瘤命名为HTT,并将其定义为一种滤泡源性肿瘤，常呈梁状生长方式和明显的间质透明样变性；2017年第4版WHO内分泌器官肿瘤分类采用了同样的方法，并将HTT归入交界性肿瘤类别，其ICD-O编码由2004版的“0”(0代表良性肿瘤)升级为“1”(1代表可疑、不确定或交界性肿瘤);2022年第5版WHO甲状腺肿瘤分类以“低风险肿瘤”取代第4版中的“交界性肿瘤”[7]。最近，Nikiforova等[8]发现GLIS重排，尤其是PAX8-GLIS3重排在HTT中普遍存在，基于HTT这一独特的遗传机制和惰性行为，他们建议将该肿瘤重新命名为“GLIS重排的透明变梁状腺瘤”[8]。

2、临床特征

HTT好发于中年女性，常见于21～79岁，平均年龄50岁，男女比例约为1∶6[9,10]。临床上大部分患者没有明显症状，实验室检查亦无特异性指标变化，常因查体或偶然触及颈部肿块发现，肿块通常无痛且柔软[11]。HTT好发于甲状腺右叶，其病因尚不清楚，有学者认为，HTT的发生与慢性淋巴细胞性甲状腺炎和结节性甲状腺肿及放射线接触史有关[12]。HTT的遗传机制仍不清楚，研究结果表明，HTT存在与PTC相似的RET/PTC基因重排，但无BRAF和RAS基因突变[3]。最近发现的GLIS基因重排可能是HTT新的遗传机制[8]。

3、超声特征

尽管已有报道对HTT的超声特征进行了详细描述[13],但HTT的诊断不能仅仅依靠超声检查结果，单纯的甲状腺超声并不能确诊。Choi等[14]研究发现，29%HTT病例显示恶性超声特征，如明显的低回声和毛刺状边缘。尽管如此，大多数病例仍表现为孤立性、边界清楚的椭圆形或圆形实性低回声结节，不伴有微钙化。少数病例彩色多普勒超声显示结节周边及内部有丰富的血流信号[3,15]。当超声表现为低回声或明显低回声的实体瘤时，应考虑到HTT的可能。HTT在放射性核素扫描中常表现为“冷结节”[16],因此仍需要与恶性肿瘤相鉴别。

4、细胞学特征

Goellne等[17]首次报道HTT的细胞学特征，同时强调HTT与PTC和MTC在形态学上的相似性。HTT在FNA细胞学上表现为血色背景下肿瘤细胞呈小簇状或单个散在分布，细胞簇之间可见无定形的透明样变物质，瘤细胞中等大小，呈多角形或纺锤形，沿透明样变物质呈放射状排列，细胞质中等或丰富，胞质常呈丝状，细胞核呈圆形或椭圆形，含有均匀分布的染色质和微核，可见核沟和核内假包涵体，偶见核仁[18]。组织学样本中观察到的黄色细胞质小体也可以在细胞学样本中看到[2]。除了这些特征，HTT更具独特细胞学特征是常见的三维细胞簇和细胞簇边缘的层状柱状肿瘤细胞[19]。HTT的细胞学诊断易与PTC和MTC等混淆。基质凹凸不平的基底膜样物质沉积可能是主要的诊断线索，免疫细胞化学显示瘤细胞胞膜和胞质MIB-1染色阳性也有助于HTT诊断[20]。仅通过细胞形态学诊断HTT是不科学的，在具有挑战性的病例中，应将细胞形态学与超声特征相结合。当超声表现为良性，而细胞学可疑恶性肿瘤时，在鉴别诊断中要考虑到HTT。

5、病理学特征

5.1大体形态

HTT多为单发实性结节，呈圆形或椭圆形，通常有包膜且境界清楚，无包膜、血管及甲状腺实质的侵犯。肿瘤组织多<3 cm,平均直径2.5 cm或更小，切面均质性，淡黄色，呈不清晰的分叶状，罕见大片钙化[21]。

5.2组织学形态

显微镜下，HTT主要特征是瘤细胞呈小梁状或巢团状排列伴明显的小梁内透明样变性[22]。肿瘤由薄的纤维包膜包绕，与周围正常甲状腺组织境界清楚，瘤细胞中等至大型，胞质细颗粒状，嗜酸性或透明。瘤细胞多角形或梭形，多垂直于小梁排列，可见明显的核沟和核内假包涵体，并见小的核仁，核周可见黄色圆形的胞质小体，偶见核分裂像，胶体稀少或缺失，可见钙化或砂砾体[23]。一些病例中，肿瘤附近的甲状腺组织显示淋巴细胞性甲状腺炎[1],这提示HTT的发生可能与慢性淋巴细胞性甲状腺炎相关，但具体机制尚不清楚。

5.3超微结构

电镜下HTT细胞呈巢状排列并被电子致密的基底膜样物质围绕，细胞核内可见胞质成分及较大核仁，核仁周围偶见晕环，细胞膜延伸并埋入透明样变物质内。超微结构上，HTT主要特征是肿瘤细胞胞质中间丝的聚集及细胞外丰富的基底膜样物质。此外，在HE染色切片中见到的黄色小体是多泡状亚型的次级溶酶体，其中有些呈同心圆状排列[24]。

5.4免疫组织化学与特殊染色

HTT是甲状腺滤泡源性肿瘤，因此肿瘤细胞TG、TTF-1、CD56免疫组织化学均阳性，CK19、Calcitonin通常阴性[25]。S100及神经内分泌标记如NSE、Syn和CgA少有阳性表达，HBME-1、CT和CEA通常为阴性，Galectin-3表达不定。Galectin-3是一种β-半乳糖苷酶结合的卵磷脂，常用于甲状腺良恶性肿瘤的鉴别。Rothenberg等[24]报道58例HTT患者Galectin-3免疫组织化学结果，其中60%呈阴性或弱阳性，40%呈强阳性，而60例PTC中83%呈强阳性，这表明HTT的生物学行为可能介于良恶性肿瘤之间，Galectin-3表达不同或许反映了HTT与PTC两者不同的生物学行为。MIB-1对HTT是一个有价值的诊断工具，多项研究发现，用Ki-67(MIB-1)检测可使HTT表现出弥漫的细胞质强阳性，沿细胞膜更明显[2],这种现象在其他类型的甲状腺肿瘤中均未被发现，在其他克隆号Ki-67抗体中也未发现。有研究也证实，只有使用MIB-l抗体并在室温下孵化才可以出现特异性的膜阳性[19],且这种情况只局限在少数肿瘤中如HTT,偶尔也可以在浸润性乳腺癌、肾细胞癌、恶性间皮瘤中出现[26]。这种特殊的表达模式对诊断HTT具有重要意义。当怀疑HTT,但细胞学证据不充分时，应该对细胞学样本进行MIB-1免疫染色[27]。HTT细胞外的玻璃样变物质显示Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白阳性[8]。研究结果表明，HTT透明样变区域主要是由Ⅳ型胶原阳性的基底膜样物质构成[8]。特殊染色显示，PAS染色阳性，刚果红染色阴性[28]。

6、分子病理学特征

目前，HTT分子机制尚不清楚。许多学者对HTT和PTC之间可能存在的生物学相关性进行了研究，结果表明，在29%～63 %的HTT病例中存在RET/PTC基因重排[29]。随后的一项研究结果显示，通过反转录聚合酶链式反应分析的18例HTT病例中，均未检测到RET/PTC重排，此外，这些肿瘤中也没有BRAF或RAS基因突变，这种突变在经典型和滤泡型PTC中却非常普遍[30]。Nikiforov等[31]对10例HTT检测结果也证实了这一点，表明HTT可能是一种独立的肿瘤，而不是PTC的变异类型，HTT发育过程中可能有一种独特的分子模式。最近的研究证实了GLIS家族在HTT中的分子作用，包括PAX8-GLIS3重排[8]。GLIS3是GLI相似的锌指蛋白家族的成员，编码具有5个C2H2型锌指结构域的核蛋白，它既是转录抑制因子又是转录激活剂，并参与甲状腺的发育，在甲状腺中，GLIS3是甲状腺激素生物合成的重要调节因子[8,32]。Nikiforova等[8]研究证明，GLIS重排特别是PAX8-GLIS3重排在HTT中非常普遍，但在PTC中并不常见。其通过全外显子测序、转录测序及二代测序等技术对14例HTT进行了研究，发现其中13例为新型PAX8-GLIS3融合，仅1例为PAX8-GLIS1融合。另外，在220例PTC对照样本中，均未发现PAX8-GLIS3或PAX8-GLIS1的融合。该研究结果还表明，GLIS重排的HTT没有携带其他遗传学改变，包括BRAF和RAS点突变及RET/PET基因重排。HTT的形态学特征包括Ⅳ型胶原和透明基质的沉积，可能是PAX8-GLIS3或PAX8-GLIS1融合导致GLIS过度表达和细胞外基质相关基因上调的结果[8,33],但GLIS如何调控细胞外基质相关基因的表达仍有待于进一步研究。研究还发现，对细胞学样本进行分子检测也可以得到可靠的结果，通过FNA术前检测GLIS基因融合可能有助于诊断一些不确定的病变。此外，免疫组织化学也可以检测到涉及GLIS基因的特异性融合。Marchiò等[34]进行了包括34例HTT更大样本量的研究，得出了同样结论，34例HTT中均发现了PAX8-GLIS3融合，但没有PAX8-GLIS1融合，在所有对照样本中均未发现2种基因融合。PAX8-GLIS3融合对未来HTT的术前诊断及治疗具有重要意义，更多的分子机制还有待于进一步研究，未来可能会有更多特异性的标志。

7、鉴别诊断

HTT易与PTC、MTC、滤泡性腺瘤及副神经节瘤等混淆，需要鉴别诊断。(1)PTC:两者核型相似，但HTT常呈小梁状或腺泡状生长，小梁内可见大量透明样变的胶原纤维和基底膜样物质沉积[2,19]。PTC通常不呈梁状或巢状生长，间质常缺乏透明样变性。PTC免疫组织化学染色通常HBME-1阳性，HTT免疫组织化学染色通常HBME-1阴性。HTT中MIB-1抗体染色呈现膜阳性或胞质阳性，而PTC中MIB-1抗体染色呈核阳性。除存在RET/PTC基因重排外，PTC常有BRAF和N-RAS突变，而HTT则缺乏BRAF和N-RAS基因突变。最近有研究发现，PAX8外显子2和GLIS3外显子3在HTT中普遍存在融合现象，而在PTC中则不发生PAX8-GLIS3融合[8]。Ito等[27]报道，von Kossa染色也有助于区分手术标本中的HTT和PTC。(2)MTC:MTC可呈片状、巢状或梁状生长，一般核仁不明显，很少见核分裂像。MTC细胞外间质常有淀粉样物质沉积，间质刚果红染色阳性，PAS染色阴性。MTC来源于甲状腺滤泡旁细胞，能分泌降钙素，免疫组织化学染色，MTC通常表达CgA、Syn、Calcitonin,不表达TG,而HTT则与之相反。(3)滤泡性腺瘤：与HTT相比，滤泡性腺瘤通常有完整的纤维包膜，核分裂像很少或无，无核沟和核内假包涵体，常发生出血、水肿、纤维化、钙化、囊性变等继发性改变，间质无透明样变性。(4)副神经节瘤：副神经节瘤瘤细胞常排列成巢状，由主细胞和S-100阳性的支持细胞混合构成，核分裂像少见，缺乏玻璃样变的基底膜样物质。免疫组织化学染色，副神经节瘤表达神经内分泌标记，CgA、Syn阳性，TG、TTF-1阴性[35]。

8、治疗与预后

HTT是一种滤泡上皮起源的罕见肿瘤，目前认为其可能是一种预后良好的低风险肿瘤[7]。由于存在类似PTC的核沟和核内假包涵体，HTT的FNA细胞学诊断具有挑战性。在组织学样本中由于形态学上的相似性，HTT可能被误诊为PTC和MTC[8,34]。免疫组织化学Ki-67(MIB-1)表达模式以及新型PAX8-GLIS1或PAX8-GLIS3融合的分子检测有助于做出正确诊断从而避免过度治疗[36]。目前，临床上对HTT的治疗仍是采取患侧甲状腺腺叶切除术，术后密切随访。对于高度可疑的病例，病理医师应充分取材，明确有无包膜及血管侵犯，为临床治疗及预后评估提供可靠依据，有条件的应当进行分子检测。HTT预后良好，恶性HTT可以有包膜或血管浸润[37,38],个别病例也可发生远处转移和淋巴结转移，因此，术后应密切随访。同时，提高对HTT细胞学特征以及新的特异性分子标志物认识，对于该肿瘤术前诊断也是尤其重要[36]。

9、结语与展望

HTT的生物学行为仍存在争议，随着报道病例数增多，其越来越受到关注。基于其形态学、免疫组织化学和PAX8-GLIS3融合的分子特征，HTT可能代表了一种独特的肿瘤。目前，具有前瞻性累积随访的病例数量有限，后期需要进一步的研究确定PAX8-GLIS3和PAX8-GLIS1融合结节中恶性肿瘤概率，甲状腺腺叶切除术仍是此类结节的合适手术方式。

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基金资助:苏州市“科教兴卫”青年科技项目(KJXW2021060);苏州大学附属张家港医院院级青年项目(YJQN2020003,YJQN2020004);张家港市科技局项目(ZKYL2211,ZKYL2210);

文章来源:卢今奇,徐蓉,戴译萱等.甲状腺透明变梁状肿瘤诊断及相关分子标志物研究进展[J].社区医学杂志,2023,21(17):920-924.DOI:10.19790