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新生儿大肠埃希菌败血症耐药性及抗菌药物治疗分析

2021-01-06 713 上传者：管理员

摘要：目的:分析新生儿大肠埃希菌败血症的药物敏感特点，为选择抗菌药物提供参考。方法:选取重庆医科大学附属儿童医院2011年1月至2018年9月血培养确诊为大肠埃希菌败血症的152例新生儿药敏结果进行回顾性分析。根据败血症发生时间分早发组(<3d)及晚发组(≥3d);根据是否产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)分ESBLs(+)组与ESBLs(-)组;根据胎龄(GA)分早产儿组(GA<37周)与足月儿组(GA≥37周)。结果:产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)阳性率晚发组(55.6%)与早发组(43.4%)比较差异无统计学意义(P>0.05);早产儿组(70.4%)高于足月儿组(40.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)。大肠埃希菌对β-内酰胺类尤其头孢菌素类耐药率较高，对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类耐药率较低(4.9%～17.1%)，对阿米卡星耐药率为0。ESBLs(+)菌株对多类型抗菌药物耐药率高于ESBLs(-)菌株，差异有统计学意义(P<0.05)。结论:早产儿ESBLs阳性率更高，多重耐药大肠埃希菌逐年增加;新生儿大肠埃希菌败血症尤其是ESBLs(+)菌株感染，可首选含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类抗菌药物。

关键词：
内酰胺酶
大肠埃希菌
抗菌药物
新生儿
败血症
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新生儿败血症是新生儿期的危重症，活产婴儿发病率为0.1%～1.0%，病死率高达50%[1]。无论在发达国家还是在发展中国家，大肠埃希菌仍是新生儿败血症及化脓性脑膜炎的常见致病菌[2]。本研究旨在通过较大样本量的统计分析，寻找新生儿大肠埃希菌败血症的耐药特点，为临床抗菌药物的选用提供参考。

1、资料和方法

1.1一般资料

选取重庆医科大学附属儿童医院2011年1月至2018年9月收治的经血培养阳性的大肠埃希菌败血症患儿为研究对象。纳入标准:符合新生儿败血症诊断标准[3]，且血培养为大肠埃希菌，剔除可疑污染、重复病例及未行药敏试验的患儿，最后纳入152例。根据败血症发生时间分为早发组(<3d)及晚发组(≥3d);根据是否产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)分为ESBLs(+)组与ESBLs(-)组;根据胎龄(GA)分早产儿组(GA<37周)与足月儿组(GA≥37周)。

1.2方法

在使用抗菌药物治疗前，严格无菌操作下于桡动脉或股静脉处抽取3～5mL血样注入血培养瓶中，1h内送检，行全自动细菌培养及药敏试验，按美国临床实验室委员会(NCCLS)标准判断药敏结果，质控菌株大肠埃希菌(ATCC25922)由卫生部临床实验中心提供，对所有实验用抗菌药物纸片进行药敏分析，结果均符合NCCLS最新颁布的药敏试验质控标准。

1.3统计学方法

应用SPSS18.0软件。计数资料以百分比表示，采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.12011-2018年大肠埃希菌及ESBLs阳性率

2011年1月至2018年9月，剔除重复病例，重庆医科大学附属儿童医院新生儿科血培养阳性共1637例，其中大肠埃希菌阳性病例152例(9.3%)。ESBLs阳性78例(51.3%)。2011-2018年，大肠埃希菌血培养阳性率有一定下降趋势，近4年波动在6.4%～8.6%;而ESBLs阳性率有逐步上升趋势，2017年和2018年分别达到63.3%和75.0%。见图1。

图12011-2018年大肠埃希菌及ESBLs阳性率

2.2ESBLs(+)菌株分布特点

早发组23例，其中ESBLs(+)11例(47.8%)，晚发组129例，其中ESBLs(+)67例(51.9%)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.132,P>0.05)。早产儿组54例，其中ESBL(+)38例(70.4%)，足月儿组98例，其中ESBLs(+)40例(40.8%)，早产儿组ESBLs(+)检出率高于足月儿组，差异有统计学意义(P<0.05)。胎龄<32周、32～37周、≥37周新生儿ESBLs(+)检出率分别为100.0%、60.0%、41.0%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3ESBLs(+)多重耐药菌株分布

多重耐药菌株在2011-2014年未发现，2015-2018年9月检出9株，均出现在晚发组患儿中，7例为院内感染。

2.4整体药敏试验结果分析

大肠埃希菌对氨苄西林耐药率最高(79.1%)，对头孢菌素类耐药率较高(45.6%～50.0%)，对氨苄西林/舒巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、环丙沙星、氨曲南耐药率波动在25.7%～33.7%，对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类耐药率较低(4.9%～17.1%)，对阿米卡星耐药率为0。见表1。

2.5ESBLs(+)与ESBLs(-)菌株药敏试验结果比较

ESBLs(+)菌株对β-内酰胺类(氨苄西林、哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢曲松)、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、氨曲南耐药率高于ESBLs(-)菌株，差异有统计学意义(P<0.05)，其中ESBLs(+)菌株对氨苄西林、头孢唑林、头孢噻肟、头孢曲松耐药率高达90%;对喹诺酮类耐药菌株均为ESBLs(+)多重耐药菌株。见表1。

2.6早发组与晚发组抗菌药物耐药率比较

晚发组对环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素耐药率高于早发组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.7早产儿组与足月儿组抗菌药物耐药率比较

早产儿组对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟、氨曲南耐药率高于足月儿组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1产ESBLs与不产ESBLs大肠埃希菌抗菌药物耐药率比较

表2早发组与晚发组、早产儿组与足月儿组抗菌药物耐药率比较

3、讨论

使用敏感抗菌药物是治疗新生儿败血症的关键[4]，但抗菌药物的广泛应用也容易诱导产生耐药菌株[5]。ESBLs(+)菌株耐药机制为ESBLs(+)菌株药物诱导的靶点基因突变、qnr基因通过质粒介导[6]，这种质粒介导方式很容易在不同菌种间传播，导致耐药菌株广泛播散[7]，且编码ESBLs的质粒常同时携带氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内酯类等多种抗菌药物的耐药基因，表现为多重耐药，给临床治疗带来很大困难[8]。本研究显示，新生儿大肠埃希菌败血症对氨苄西林、头孢菌素类等抗菌药物耐药率较高，对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、喹诺酮类抗菌药物耐药率较低，对阿米卡星暂无耐药菌株。而ESBLs(+)菌株对多种类型抗菌药物耐药率高于ESBLs(-)菌株，尤其是头孢菌素类抗菌药物，故新生儿大肠埃希菌败血症尤其是ESBLs(+)菌株的感染，可首选β-内酰胺酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类抗菌药物，而对于以上抗菌药物治疗无效且病情危重的多重耐药菌株感染，在应用氨基糖胺类抗菌药物与其耳肾毒性之间如何决择，还需临床进一步研究。

本研究中，早发组与晚发组ESBLs(+)菌株发生率以及多种抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义，与谭冬琼等[9]重庆地区新生儿大肠埃希菌败血症研究结果一致，但早发组ESBLs(+)菌株感染率明显高于麦菁芸等[10]、罗玉蓉[11]的研究结果，提示ESBLs(+)发生率存在地区差异，重庆地区ESBLs(+)大肠埃希菌比例较高。早发型败血症发生多与围生期因素有关，而晚发型败血症多为出生后感染，尤其与院内感染有关[12]，考虑原因为随着近年来抗菌药物尤其头孢菌素类的广泛使用，导致环境中耐药菌株增多，患儿母亲ESBLs(+)大肠埃希菌定植率升高。

本研究中，早产儿组ESBLs(+)菌株感染率明显高于足月儿组，胎龄越小阳性率越高，且对多种抗菌药物的耐药率明显高于足月儿，这可能与早产儿非特异性及特异性免疫功能低下，以及早产儿住院时间较长，接受静脉营养、抗菌药物治疗、有创及侵入性操作较多有关[13,14]，而这些正是产ESBLs细菌感染的危险因素[15]，故在新生儿临床工作中，对早产儿应警惕ESBLs(+)大肠埃希菌的感染。

当前，耐药菌感染已成为全球性问题，多个国家报道的超级细菌即新德里金属β-内酰胺酶-1(NewDelhiMetallo-β-lactamase1,NDM-1)肠杆菌，几乎对现行抗菌药物均耐药，其原因为滥用抗菌药物[16]。频繁更换、长期、反复、联合应用抗菌药物可以导致耐药菌株增多，多重耐药菌产生，甚至出现泛耐药或全耐药菌株[17]，第三代头孢菌素的使用可诱发ESBLs产生[18]。本研究发现，2015年重庆医科大学附属儿童医院新生儿科开始出现多重耐药大肠埃希菌，且逐年增多，这对抗菌药物治疗是一个极大挑战，迫切需要临床医师高度重视抗菌药物合理应用。同时，多重耐药菌株多发生于院内感染，其危险因素是早产、低出生体质量、有创及侵入性操作、住院时间较长等[19]，通过加强对新生儿科内环境清洁的监测与干预，有效改进环境卫生清洁质量，可有效防控多重耐药的感染[20]。故应加强新生儿病房环境管理，尤其对于有院内感染高危因素患儿，更应该加强防护，落实严格的消毒隔离措施，加强手卫生，以控制多重耐药菌株的传播。

综上所述，对于新生儿大肠埃希菌败血症，应尽可能明确病原，根据菌种、发病时间、胎龄及药敏结果选择抗菌药物，严格把握抗菌药物的使用原则，针对药敏个体化选择，避免长期、反复、联合使用抗菌药物，减少或避免耐药菌株的出现。新生儿大肠埃希菌败血症尤其是ESBLs(+)菌株的感染，可首选β-内酰胺酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类抗菌药物。对于住院时间长、有创操作多的早产儿，当治疗效果欠佳时，需警惕多重耐药大肠埃希菌感染，应复查血培养。加强新生儿病房，尤其是早产儿病房、NICU的消毒、隔离防护措施，加强手卫生，以减少交叉感染的发生。

参考文献:

[2]新生儿细菌性脑膜炎多中心研究协作组.华南部分地区新生儿细菌性脑膜炎多中心流行病学研究[J].中华儿科杂志,2018,56(6):421-428.

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[9]谭冬琼,李禄全.早发型与晚发型大肠埃希菌败血症临床对比分析[J].临床儿科杂志,2018,36(7):510-513.

[10]麦菁芸,杨祖钦,朱敏丽,等.新生儿肺炎克雷伯菌败血症与大肠埃希菌败血症临床特点及耐药性的比较[J].中华围产医学杂志,2011,14(4):245-250.

[11]罗玉蓉.新生儿大肠埃希菌败血症40例临床分析[J].儿科药学杂志,2012,18(3):36-38.

[13]魏克伦,杨于嘉,姚裕家,等.中国住院新生儿流行病学调查[J].中国当代儿科杂志,2009,11(1):15-20.

刘旭,余加林.新生儿大肠埃希菌败血症耐药性及抗菌药物治疗分析[J].儿科药学杂志,2021,27(01):7-11.