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肿瘤间质比在口腔鳞状细胞癌患者预后评估中的价值分析

2024-03-27 250 上传者：管理员

摘要：目的:分析肿瘤间质比(tumor-stroma ratio, TSR)在口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)患者预后中的价值。方法:收集2015年1月～2017年12月在蚌埠医学院第一附属医院接受根治性切除术的OSCC患者为研究对象，并收集临床及病理资料。TSR以50%为界限，将其分为高间质比组(≥50%)及低间质比组(<50%)。分析TSR和OSCC患者的无病生存期及总生存期之间的关系。结果:术后随访及临床资料完整的98例患者中，高间质比患者42例，低间质比患者56例。高间质比组OSCC患者的5年总生存率以及5年无病生存率分别为31.0%(13/42)、26.2%(11/42);低间质比组OSCC患者的5年总生存率以及5年无病生存率分别为73.2%(41/56)、67.9%(38/56)。肿瘤发病部位与患者的5年总生存率(χ2=1.327,P=0.932)及5年无病生存率(χ2=3.113,P=0.683)无关；肿瘤临床分期、TSR与患者的5年总生存率5年无病生存率显著相关(P<0.001)。单因素COX分析结果显示，年龄、肿瘤T分期、淋巴结转移、TSR与OSCC患者总体生存率以及无病生存率有关。而通过多因素COX研究显示，肿瘤T分期、淋巴结转移以及TSR是影响OSCC患者总生存率与无病生存率的独立危险因素(P<0.05)。结论:TSR可作为OSCC患者术后预后的影响因素，可为OSCC患者术后辅助治疗方法的选择提供参考依据。

关键词：
OSCC
口腔癌
口腔鳞状细胞癌
生存率
肿瘤间质比
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口腔癌在头颈部恶性肿瘤中常见，其中口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)所占比例超过90%,居于首位[1]。随着现代社会、科技与医学的进步与发展，在诊断与治疗OSCC方面已有所改善，但是OSCC患者的5年生存率仍仅为60%左右，且近几十年未得到明显提高[2]。因此，仍然需要寻找新的预后因子，以便更精准地评估OSCC患者的预后，为临床治疗策略提供帮助。近年来随着对肿瘤微环境的不断研究，发现肿瘤的发展进程受多因素影响，其中肿瘤细胞与间质细胞发挥着重要作用，因此研究该两者的成分对评估肿瘤患者的预后具有一定的意义。肿瘤间质比(tumor-stromal ratio, TSR)一词最早被Mesker等[3]学者提出并应用于评估结肠癌的预后，TSR被定义为肿瘤组织中肿瘤细胞与间质部分的比值。目前，TSR在评估结肠癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤患者的预后价值已经得到了证实[4],在国内TSR对于OSCC的研究较少，本文旨在探讨TSR在OSCC患者预后评估中的价值。

1、资料与方法

1.1 资料

收集2015年1月～2017年12月在蚌埠医学院第一附属医院接受根治性切除术患者的临床及病理资料。其中男97例，女45例；颊鳞癌21例、舌鳞癌39例、口底鳞癌17例、唇鳞癌22例、牙龈鳞癌31例、硬腭鳞癌12例。纳入标准：(1)蚌埠医学院第一附属医院口腔科行手术治疗的OSCC患者，并均为完全治愈性切除(R0切除);(2)患者原发部位位于口腔；(3)患者的病例资料完整；(4)患者切除肿瘤组织及淋巴结均有明确的病理诊断。排除标准：(1)患者行放化疗等新辅助治疗者；(2)患者其他部位确诊有恶性肿瘤者；(3)随访期限内患者因其他原因死亡或失访。共收集142例患者病例资料，经过纳入标准与排除标准筛选，共纳入研究对象98例。98例患者治疗方案为原发灶的扩大切除术±(选择性或根治性)颈淋巴结清扫术±术后放化疗。本研究经蚌埠医学院第一附属医院临床医学伦理委员会批准(2023YJS198),患者均签署知情同意书。

1.2 TSR评估

每例病理石蜡切片均为5 μm, 并采用苏木精-伊红(HE)进行染色，在光学显微镜下分别经过两位病理科医生独立评估，若两位医师所得结果相差>10%,则由第三位病理医师进行最终评定。具体方法参考Mesker等[3]学者提出的经典方法并做出适当调整：在低倍镜下(×40)选择肿瘤浸润最明显的区域，然后在高倍镜下(×100)通过目视计算视野(视野内四面都有癌细胞存在并将坏死区域排除在外)范围内肿瘤细胞面积的百分比，剩余部分即TSR。该步骤至少选择2个视野进行评估，若同时存在间质高区与间质低区则以间质细胞百分比高者做作为计录标准，并以TSR<50%定为低间质比组；≥50%定为高间质比组(图1)。在评估TSR后同时记录肿瘤的浸润深度。

图1 TSR示例图片

1.3 随访

通过电话以及门诊复诊方式进行随访，统计患者的总存活(overall survival, OS)时间、无病存活(disease-free survival, DFS)时间 ,随访时间为5年或患者在随访时间内死亡。患者首次手术至死亡的此段时期被定义为OS期；患者首次手术至肿瘤复发、转移的此段时期被定义为DFS期。

1.4 统计学分析

采用SPSS 27.0软件进行。采用Kaplan-Meier法计算低TSR组与高TSR组总生存率与无病生存率，并绘制生存曲线图； Log-Rank检验分别比较TSR、肿瘤发病部位、肿瘤临床分期与患者OS及DFS的关系；采用COX单因素分析寻找影响预后的因素，进而行多因素分析确定独立影响预后的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 98例OSCC患者的一般资料及生存情况

共收集142例OSCC患者的临床与病理资料，经过标准纳入与排除，共纳入98例，在纳入的98例OSCC患者中，随访资料完整，中位随访时间为30个月(6～60个月),其中男69例，女29例；高TSR者42例，低TSR者56例；颊鳞癌17例、舌鳞癌27例、口底鳞癌11例、唇鳞癌16例、牙龈鳞癌18例、硬腭鳞癌9例；按照第8版TNM分期其中肿瘤临床分期Ⅰ期29例、Ⅱ期17例、Ⅲ期30例、Ⅳ期22例。 5年无瘤生存49例，总体生存54例，5年无病生存率为50.0%(49/98)、5年总生存率为55.1%(54/98)。低TSR者5年总生存率为73.2%(41/56),5年无病生存率为67.9%(38/56),高TSR者5年总生存率为31.0%(13/42),无病生存率为26.2%(11/42)(K-M生存曲线见图2、图3)。Log-Rank检验显示，肿瘤发病部位与患者的OS(χ2=1.327,P=0.932)及DFS(χ2=3.113,P=0.683)无关；肿瘤临床分期与患者的OS(χ2=35.432,P<0.001)、DFS(χ2=44.624,P<0.001)显著相关 ;TSR与患者的OS(χ2=20.429,P<0.001)及DFS(χ2=20.535,P<0.001)显著相关。

图2 低TSR组和高TSR组总体生存率比较

图3 低TSR组和高TSR组无病生存率比较

2.2 生存影响因素分析

单因素COX分析结果显示，年龄、肿瘤T分期、淋巴结转移、TSR与OSCC患者总体生存率以及无病生存率有关。而通过多因素COX分析结果显示，肿瘤T分期、淋巴结转移以及TSR是影响OSCC患者总生存率与无病生存率的独立危险因素(P<0.05,表1～表4)。

表1 OSCC患者总生存率影响因素的单因素COX回归分析

表2 OSCC患者总生存率影响因素的多因素COX回归分析

3、讨论

在肿瘤的整个发展进程中，肿瘤的间质成分发挥了重要的作用。恶性肿瘤的间质细胞主要是由肿瘤相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)、间充质干细胞(mesenchymalstem cells, MSC)、间血管内皮细胞(vascular endothelial cell, VEC)等组成的。CAF产生的某种因子在促使头颈部鳞状细胞癌生长侵袭增强的过程中起间接作用[5];TAM可以极化为M2型巨噬细胞，通过一系列过程减弱T细胞的免疫作用[6,7];而有研究表明MSC具有抑制B细胞与NK细胞增殖成熟的作用，并且MSC可分化为VEC促使肿瘤血管的生成[8,9]。因此，间质成分的特征和功能及其与肿瘤细胞相互作用的机制，有助于肿瘤进展、侵袭和扩散。这也势必会影响肿瘤患者的预后。

表3 OSCC患者无病生存率影响因素的单因素COX回归分析

表4 OSCC患者无病生存率影响因素的多因素COX回归分析

2007年Mesker等[3]首先将TSR用于结肠癌的预后评估，并发现TSR是结肠癌患者术后预后的一个独立影响因素，为后续人们对不同实体肿瘤的研究奠定了基础。目前国内外的相关研究中，TSR已经被证实是多种实体肿瘤的预后因素。有研究者回顾性研究了232例既往未治疗的Ⅰ～Ⅲ期三阴性乳腺癌患者，结果显示TSR与总生存率和无病生存率之间具有统计学意义，TSR是三阴性乳腺癌的一个强大的独立预后因素[10]。在国内的研究中路娜等[11]对87例三阴乳腺癌患者进行了TSR对其预后的评估，结果发现，低TSR组患者的生存情况要远优于高TSR组。TSR可以作为三阴乳腺癌患者的预后评价指标进行评估。有研究者分析TSR与乳腺癌预后的关系，通过分析发现，高TSR患者的5年DFS较差[12]。Xi等[13]研究了TSR对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者预后的影响，研究表明TSR是一个新的NSCLC预后因素。在NSCLC患者中，基质稀少组与基质丰富组相比具有较长的无病期和更好的预后。TSR可能有助于未来NSCLC的个体化治疗的发展。有学者回顾性分析了95例肝癌患者的术后资料，并将TSR作为一项指标纳入对预后的影响因素进行研究，研究结果显示TSR是肝切除患者HCC总生存率(OS)和无复发生存率(RFS)的独立预后因素[14]。李腾飞等[15]研究了TSR在Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者预后的评估价值，他们研究之后得出了TSR是其远期预后的独立影响因素的结论，可以将TSR作为参考应用于辅助治疗方案的制订。

在OSCC相关领域的研究中Almangush等[16]研究了TSR对早期舌癌患者预后的影响，他们将311例早期舌癌患者纳入研究，将其分为间质丰富组(间质≥50%)与间质稀少组(间质<50%),结果显示间质丰富组生存率较差。该研究者还通过检索4个数据库(Scopus、Medline、PubMed和Web of Science),来分析头颈癌TSR的临床意义，结果发现TSR与癌症相关死亡率和无病生存期显著相关，而且这一关系在口腔癌中尤为显著[17]。Dourado等[18]研究了基于TSR和肿瘤萌芽的OSCC患者预后，他们的研究显示TSR(≥50%)与较差的无病生存期显著且独立相关。在国内的研究中，有学者将TSR作为一项预后指标对早期(cT1-2N0)OSCC患者的预后进行了研究，结果显示TSR与隐匿性颈淋巴结转移显著相关，可将TSR用于选择性颈清扫的常规病理诊断和临床决策[19]。另外有学者通过多角度定量OSCC组织中的TSR,发现在肿瘤内部的TSR也可以良好预测患者的预后[20]。这为加大样本量、突破取材限制创造了可能。

本项研究结果显示，高TSR组OSCC患者的总体生存率与无病生存率显著低于低TSR组患者。低TSR组患者的总体生存率与无病生存率为73.2%与67.9%,而高TSR组患者的总体生存率与无病生存率为31.0%与26.2%;另一方面，单因素分析显示，年龄、肿瘤T分期、淋巴结转移、TSR等预后因素有统计学意义，多因素分析显示仅肿瘤T分期、淋巴结转移以及TSR与OSCC患者的总生存率与无病生存率独立相关。这表明除了肿瘤T分期以及淋巴结转移之外，TSR也与OSCC患者的预后显著相关，其中高TSR是与预后不良的相关因素。目前针对OSCC的治疗，方式方法逐渐多样化，主要包括手术切除、化学治疗、放射治疗等，尽管在过去的几十年已经发展迅速，但是OSCC患者各期的生存率仍为50%～60%[21]。近年来将肿瘤间质细胞作为抗肿瘤靶点的新型疗法引起了不少学者们的注意，其中针对CAF的抗肿瘤治疗策略主要为清除、减弱活性或使CAF逆转为静息态[22]。因此，针对间质细胞的靶向药物或许也可成为一种治疗肿瘤的手段供我们选择。除了直接针对肿瘤间质的策略以外，一种新提出的思路是将药物通过载体进入肿瘤内部，进而使药物从肿瘤内部发挥作用。例如，MSC具备载体的功能，在趋化因子的作用下可以进入到肿瘤内部，如果将化疗药物载入其中，则能发挥对抗肿瘤的作用[21]。总之，由于肿瘤间质对肿瘤成长、侵袭的促进作用，在治疗阶段不能仅限于对肿瘤细胞的处理，还应当协同干预和调整肿瘤间质，通过两个方面的联合减少肿瘤复发与转移并实现个性化、精准化治疗应是未来的发展方向。

此外，肿瘤浸润深度(depth of invasion, DOI)已被列入第8版TNM分期[23],通过近几年的相关研究结果显示，DOI与患者的预后密切相关，是OSCC患者术后局部复发、淋巴结转移、生存风险的重要预测指标[24,25,26]。这意味着浸润深度越大的患者，其局部复发率、淋巴结转移率也会相应增加，其预后效果可能会相应较差。尽管DOI并非本次研究的主题，但是值得一提的是，在本次研究中，我们发现高TSR的患者较低TSR的患者的局部复发率、淋巴结转移率较高，在无病生存期及总生存期等方面也不如低TSR的患者理想，这与前者的研究结果相类似。但是这两者是否具有相关性，仍需进行更加深入的研究。

对OSCC进行TSR评估的优势是评估方法简单易行，不需要额外的生物标本与费用，并且具有可重复性。但是该研究也具有相应的不足之处与局限性，主要表现为研究样本相对不足，为一项回顾性、单中心研究，且未能揭示TSR与DOI二者之间的关系，未来需要更大样本的前瞻性研究进行更深入的探讨与验证。

综上所述，TSR是OSCC患者预后的有效标志物。因其评估方法的优势，可以很好地与常规病理报告相结合，并与TNM分期相补充，为OSCC术后的患者提供更适合的、个性化辅助治疗方案，以此更好地改善OSCC患者的预后。

参考文献:

[1]李江,张春叶.口腔癌及口咽癌病理诊断规范[J].中国口腔颌面外科杂志,2020,18(4):289-296.

[11]路娜,古吉敏,闵志波.肿瘤间质比在三阴性乳腺癌患者预后评估中的价值[J].新乡医学院学报,2017,34(12):1089-1092.

[15]李腾飞,杨彦,黄陈.肿瘤间质比在Ⅱ､Ⅲ期结直肠癌患者预后评估中的价值[J].中华结直肠疾病电子杂志,2021,10(2):158-163.

[21]林诗晗,邹璐宁,林雪梅,等.基于TCGA/GEO 数据库对lncRNA在口腔鳞状细胞癌中甲基化水平及预后相关性的分析[J].实用口腔医学杂志,2022,38(3):368-372.

[23]周瑜,翁海燕,司呈云,等.第8版TNM分期修订版对早期口腔黏膜鳞癌患者预后及危险分层作用的临床研究[J].中国口腔颌面外科杂志,2022,20(6):571-576.

基金资助:2021年高校学科(专业)拔尖人才学术资助项目(编号:gxbjZD2021058);

文章来源:房敏健,刘亮,邱若兰等.肿瘤间质比在口腔鳞状细胞癌患者预后评估中的价值分析[J].口腔医学研究,2024,40(03):242-247.