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SRGAP1 PLOD2 CtBP2在卵巢癌中的表达及与预后的相关性

2025-03-13 53 上传者：管理员

摘要：目的分析Slit-Robo GTP酶激活蛋白1(SRGAP1)、赖氨酸羟基化酶2(PLOD2)、羧基末端结合蛋白2(CtBP2)在卵巢癌中的表达及与预后的相关性。方法选择2018年2月—2022年2月丽水市中医院收治的80例卵巢癌患者为研究组，另选取该院同期收治的良性卵巢囊肿切除的50例患者为对照组，检测两组患者血清内SRGAP1、PLOD2、CtBP2表达量。分析SRGAP1、PLOD2、CtBP2与临床特征的关系，采用logistic回归分析并绘制生存曲线，分析SRGAP1、PLOD2、CtBP2不同表达患者的预后情况。结果与对照组相比，研究组SRGAP1、PLOD2、CtBP2相对表达量较高，分别为(4.26±0.53)、(3.38±0.42)及(4.95±0.53),差异有统计学意义(P<0.05)。SRGAP1、PLOD2、CtBP2相对表达量与临床分期、浸润深度、组织分化程度、淋巴结转移及肿瘤直径有关，且SRGAP1、PLOD2、CtBP2与临床分期、浸润深度、组织分化程度、淋巴结转移、肿瘤直径呈正相关(P<0.05)。与预后良好患者相比，预后不良患者SRGAP1、PLOD2、CtBP2相对表达量升高，差异有统计学意义(P<0.05)。logistic多因素回归模型显示，临床分期、浸润深度、组织分化程度、淋巴结转移、肿瘤直径、SRGAP1、PLOD2及CtBP2为影响卵巢癌预后的危险因素。随访1年，失访6例，74例卵巢癌患者1年生存率为85.14%,SRGAP1、PLOD2、CtBP2高表达患者生存率低于SRGAP1、PLOD2、CtBP2低表达患者，差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线显示，三项联合对卵巢癌预后不良的预测价值高于SRGAP1、PLOD2、CtBP2单项诊断(P<0.05)。结论卵巢癌患者血清中SRGAP1、PLOD2、CtBP2表达量较高，且SRGAP1、PLOD2、CtBP2与临床分期、浸润深度、组织分化程度、淋巴结转移、肿瘤直径及预后相关，联合检测对卵巢癌患者预后的预测价值较高。

关键词：
Slit-Robo GTP酶激活蛋白1
卵巢癌
手术联合化疗
羧基末端结合蛋白2
赖氨酸羟基化酶2
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卵巢癌发病早期缺乏特异性症状,导致多数患者确诊时已为晚期,临床多采用手术联合化疗对患者治疗,但使用该治疗方式患者具有较高复发率,故临床寻找卵巢癌的发病机制及其有效分子靶点具有重要意义[1-3]｡Slit-RoboGTP酶激活蛋白1(SRGAP1)为GTPase活化蛋白,可对Wnt/β-catenin通路进行激活,发挥其临床致癌作用,加快肿瘤的转移､侵袭[4]｡赖氨酸羟基化酶2(PLOD2)广泛存在于机体内组织,在多种肿瘤的发展过程中具有促进作用,可导致患者不良预后的发生[5]｡羧基末端结合蛋白2(CtBP2)为高度保守的辅助转录抑制因子,可降低机体内特定肿瘤抑制剂因子水平,促进肿瘤的发生､发展[6]｡目前临床关于SRGAP1､PLOD2及CtBP2在卵巢癌患者中表达的研究甚少,基于此,本研究检测卵巢癌中SRGAP1､PLOD2､CtBP2表达情况,现将结果报道如下｡

1、对象与方法

1.1研究对象选择2018年2月—2022年2月丽水市中医院收治的卵巢癌患者80例作为研究组,另选取同期进行良性卵巢囊肿切除的50例患者作为对照组,两组患者均知情并且签署知情同意书｡本研究经本院伦理委员会审核通过｡纳入标准:①均符合《PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识》[7]中对于卵巢癌的诊断标准;②均经病理学确诊为卵巢癌;③术前未接受放化疗､免疫抑制剂治疗;④未出现全身系统性疾病｡排除标准:①合并其他恶性肿瘤者;②合并急慢性严重感染者;③合并盆腔疾病､子宫内膜异位症､子宫肌瘤､子宫腺肌病;④合并凝血功能障碍｡

1.2方法

1.2.1检测SRGAP1､PLOD2､CtBP2表达采集早晨空腹静脉血2ml,4℃下用离心机(15min,3500r/min,半径为5cm)进行操作,分离上层清液,于-80℃冰箱内存储,待用,采用ELISA法检测SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量,在标准品中加入50μl标准品,样品孔中加入40μl稀释液､10μl标准品,37℃下孵育,后弃去,加入100μl一抗,孵育1h,后弃去,加入100μl酶标､底物工作液,孵育15min后,终止反应,测定450nm吸光度值,查出相对表达量｡

1.2.2随访手术后进行1年随访,患者肿瘤大小未改变,无复发､死亡即为预后良好,反之为预后不良｡

1.3统计学分析使用SPSS19.0统计学软件,计量资料以(x±s)表示,采用t检验;计数资料以例(%)表示,采用χ2检验,Kaplan-Meier曲线进行生存分析,采用Log-rank检验,相关性采用Pearson相关性分析,预测效能分析采用受试者工作特征(ROC)曲线｡P0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1两组患者血液中SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量对比对照组患者血液中SRGAP1相对表达量为(1.00±0.01),PLOD2为(1.00±0.01),CtBP2为(1.00±0.01);研究组患者血液中SRGAP1相对表达量为(4.26±0.53),PLOD2为(3.38±0.42),CtBP2为(4.95±0.53)｡与对照组相比,研究组SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量较高(均P<0.05)｡见表1｡

表1两组患者血液中SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量对比(x±s)

2.2SRGAP1､PLOD2､CtBP2与卵巢癌临床特征的关系分析SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量与卵巢癌患者的年龄､病理类型均无关(均P>0.05),与临床分期､浸润深度､组织分化程度､淋巴结转移､肿瘤直径均呈正相关(均P0.05)｡见表2｡

表2SRGAP1､PLOD2及CtBP2相对表达量与卵巢癌临床特征的关系分析(x±s)

2.3SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量对卵巢癌患者预后的影响预后良好患者SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量分别为(3.69±0.44)､(2.98±0.35)､(3.29±0.42),预后不良患者SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量分别为(5.92±0.63)､(4.27±0.53)､(6.18±0.73)｡预后不良患者SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量高于预后良好患者(P0.05)｡见表3｡

表3SRGAP1､PLOD2､CtBP2相对表达量对卵巢癌患者预后的影响(x±s)

2.4生存分析以卵巢癌预后是否良好为因变量(0=否,1=是),以临床分期､浸润深度､组织分化程度､淋巴结转移､肿瘤直径､SRGAP1､PLOD2､CtBP2为自变量,建立logistic回归模型,结果显示临床分期(OR值=1.632,95%CI=0.631~3.487)､浸润深度(OR值=2.061,95%CI=1.526~3.256)､组织分化程度(OR值=3.015,95%CI=0.636~5.221)､淋巴结转移(OR值=4.025,95%CI=1.026~6.332)､肿瘤直径(OR值=2.051,95%CI=1.632~4.963)､SRGAP1(OR值=3.333,95%CI=0.526~5.140)､PLOD2(OR值=3.658,95%CI=1.220~6.052)､CtBP2(OR值=1.251,95%CI=0.637~3.660)为影响卵巢癌预后的危险因素｡随访1年,6例失访,74例患者1年生存率为85.14%(63/74),SRGAP1､PLOD2､CtBP2高表达患者生存率低于SRGAP1､PLOD2､CtBP2低表达患者(χ2=5.869､7.251､5.112,均P<0.01)｡具体见表4､图1｡

表4影响卵巢癌预后的logistic回归分析

图1生存曲线

2.5ROC曲线分析SRGAP1､PLOD2､CtBP2对卵巢癌预后不良的预测价值SRGAP1､PLOD2､CtBP2单独预测卵巢癌预后不良的AUC分别为0.680､0.777､0.808,三项联合预测卵巢癌预后不良的AUC为0.865,灵敏度为93.75%,特异度为87.50%,准确度为90.00%｡ROC曲线显示,SRGAP1､PLOD2､CtBP2三项联合对卵巢癌预后不良的预测价值高于SRGAP1､PLOD2､CtBP2单项诊断(P<0.05)｡ROC曲线分析SRGAP1､PLOD2､CtBP2对卵巢癌预后不良的预测价值见表5,ROC曲线见图2｡

表5ROC曲线分析SRGAP1､PLOD2､CtBP2对卵巢癌预后不良的预测价值

图2SRGAP1､PLOD2､CtBP2预测卵巢癌预后不良的ROC曲线

3、讨论

临床研究显示,卵巢癌发病机制尚未明确,可能与年龄､肥胖､乳腺癌家族史､子宫内膜异位症､绝经期激素治疗有关,因卵巢癌早期症状隐匿,多数患者发现时已发生转移,故临床寻找可以预测卵巢癌进展､预后的标志物较为重要[8-10]｡

SRGAP1为轴突道心分子Slit2-Robol下游信号通路中的重要分子,在神经系统发育中作用较为重要[11]｡遗传学研究[12]显示,在神经系统疾病中,SRGAP1具有重要作用,SRGAP1表达失调,可导致严重性精神疾病的发生｡本研究结果显示,SRGAP1在卵巢癌中表达水平高于良性囊肿患者,且随着病理学分级增加､淋巴结的转移,表达逐渐升高,表明SRGAP1表达升高可促使肿瘤相关基因的表达,加速卵巢癌进展｡原因可能为,卵巢组织发生病变后,可诱导SRGAP1表达,使肿瘤细胞胞质中SRGAP1释放,进入患者细胞外,对细胞的粘附､极化､运动进行调控,并可介导基因的调节,抑制肿瘤细胞的凋亡,加剧癌细胞的扩散,促进患者病情的发展[13-14]｡

研究[15-17]结果显示,PLOD2为内质网膜结合蛋白,在人体组织中广泛存在,PLOD2可激活TGFβ1/Smad3信号通路,促进机体内肺纤维化,PLOD2可促进乳腺癌､非小细胞肺癌､肝癌的发生发展,并导致不良预后的发生[18-20]｡在胃癌细胞中,PLOD2处于高表达,可促进癌细胞的转移､迁移,并可增加胃癌细胞对5-氟尿嘧啶的耐药性[21-23]｡本研究结果显示,PLOD2在卵巢癌中处于高表达,且随着肿瘤组织的分化及肿瘤大小的增加,表达逐渐升高,表明PLOD2为促肿瘤发生因子,可导致卵巢癌的发生发展｡原因可能为,PLOD2诱导产生后,进而促进肿瘤的发生发展,且PLOD2可作用于胶原纤维,使其形态发生改变,促进肿瘤的转移,进而导致不良预后[24-26]｡

近年来研究[27-29]显示,CtBP2在多种肿瘤的发生､发展中具有重要作用,上调CtBP2表达,可促进胃癌细胞上皮间质的转化,使肿瘤细胞的增殖､侵袭､迁移加快｡研究[30-32]表明,CtBP2可以抑制cMyc信号通路的激活,使前列腺细胞的增殖､侵袭加快｡本研究显示,CtBP2在卵巢癌患者中表达量升高,且在Ⅲ~Ⅳ期､淋巴结转移､深度浸润患者中阳性表达率较高,表明CtBP2可以参与卵巢癌的形成与恶性进展,并可对卵巢癌细胞的淋巴结组织浸润能力造成影响,导致卵巢癌患者不良预后的发生｡原因可能为,CtBP2可抑制抑癌基因的转录,使抑癌功能丧失,为癌细胞膜的合成和细胞增殖提供物质基础,促进卵巢癌细胞的增殖､迁移｡

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