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SLC3A2在慢性阻塞性肺病中的表达及其与炎症的关系

2024-10-15 149 上传者：管理员

摘要：目的：探讨溶质转运载体家族3成员2（SLC3A2）在慢性阻塞性肺病（COPD）发生机制中的作用。方法：收集72例COPD稳定期患者纳入COPD组，另选取67例同期健康体检者为对照组。采集2组外周静脉血，通过密度梯度离心和红细胞裂解的方法分离出中性粒细胞，采用蛋白免疫印迹法检测外周血中性粒细胞SLC3A2水平，酶联免疫吸附（ELISA）法检测血浆中白介素（IL）-8水平，同时收集2组的肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）。分析SLC3A2与IL-8、FEV1/FVC、FEV1%预计值的相关性。结果：COPD组外周血中性粒细胞的SLC3A2及IL-8水平高于对照组（P均<0.01）,SLC3A2与IL-8呈正相关（r=0.45,P<0.01）,与FEV1/FVC、FEV1%预计值呈负相关（r=-0.42,-0.45,P均<0.01）。结论：SLC3A2可能通过炎症反应参与COPD的发生，SLC3A2有可能成为COPD临床的炎症标志物和治疗的靶点。

关键词：
COPD
慢性阻塞性肺病
氨基酸代谢
溶质转运载体家族3成员2
炎症机制
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慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持续气流受限为特征的疾病[1]。气道慢性炎症是COPD的重要特征，通过影响肺实质和外周气道，导致不可逆的进行性气流受限，与COPD的发病和进展有关。其特征是中性粒细胞和T淋巴细胞数量增加，以及炎症介质(包括细胞因子和趋化因子)的增加[2]。

支链氨基酸及其代谢物异常存在于多种炎症性疾病，并在其发病过程中起到重要的调控作用[3],支链氨基酸的表达异常与COPD的炎症和病情进展相关[4]。溶质转运载体家族3成员2(solute carrier family 3 member 2,SLC3A2)是支链氨基酸进入细胞发挥生物功能所依赖的氨基酸转运体的重要组成蛋白，参与支链氨基酸在细胞中的转运，进而激活胞内多种信号通路蛋白并触发病理改变。SLC3A2通过影响支链氨基酸而介导炎症反应[5]。本研究观察COPD稳定期患者外周血中性粒细胞SLC3A2和血浆中白介素(interleukin, IL)-8的表达，探讨SLC3A2与炎症的关系。

图1 2组外周血中性粒细胞SLC3A2的表达

图2 2组外周血SLC3A2和IL-8的水平比较

图3 2组外周血中性粒细胞SLC3A2水平与FEV1/FVC、FEV1%预计值、血浆IL-8的相关性分析(*P<0.01)

一、资料与方法

1. 研究对象：

选取2022年1月至2022年12月武汉市第一医院呼吸与危重症医学科门诊确诊的COPD患者72例，均为男性，年龄51～75岁。纳入患者符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[6]中关于COPD的诊断标准。排除COPD合并心血管疾病、严重感染、恶性肿瘤、肝肾功能不全、糖尿病、严重感染、精神类疾病患者。另选取同期健康体检者67例为对照组，均为男性，年龄46～75岁。本研究经医院医学研究伦理委员会批准(武卫一院伦审[2021]21号),所有研究对象签署知情同意书。

2. 方法：

禁食8 h后，于次日清晨收集2组外周血20 mL,加入到抗凝管内。采用密度梯度离心和红细胞裂解的方法分离出中性粒细胞。采用蛋白免疫印迹法(western blotting, WB)检测SLC3A2的水平，采用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法检测炎症因子IL-8水平，试剂盒均购自武汉云克隆科技有限公司，操作步骤按照说明书执行。采用肺功能仪(上海泰益医疗仪器设备有限公司System-7型)检测第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)。

3. 统计学分析：

采用R语言软件(version 4.2.3)进行数据处理和统计学分析。计量资料以

表示；组间比较采用Wilcox-on秩和检验。不同指标间的相关分析采用spearman秩相关分析法。采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1. 临床特征：

COPD组和对照组平均年龄分别为(62.1±6.7)岁、( 61.9±6.6)岁，吸烟指数分别为(20.4±1.6)包年、( 21.5±2.1)包年，体重指数(body mass index, BMI)分别为(23.35±2.56)kg/m2、(22.61±2.72)kg/m2。年龄、吸烟指数、BMI比较，差异无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

2. 外周血中性粒细胞SLC3A2和血浆IL-8水平的表达：

2组外周血中性粒细胞SLC3A2的表达见图1。COPD组外周血中性粒细胞SLC3A2水平高于对照组[(0.69±0.12)vs. (0.58±0.04)],外周血浆中IL-8的表达水平高于对照组[(59.51±2.2)pg/mLvs.(21.63±2.47)pg/mL,P均<0.01],见图2a、 b。

3. FEV1/FVC和FEV1%预计值的水平比较：

COPD组FEV1/FVC和FEV1%预计值水平低于对照组(P均<0.01),见表1。

表1 2组FEV1/FVC和FEV1%预计值的水平比较

4. 2组外周血中性粒细胞SLC3A2水平和FEV1/FVC、FEV1%预计值、血浆IL-8的相关性：

Spearman相关分析发现，外周血中性粒细胞SLC3A2水平与血浆IL-8呈正相关(r=0.45,P<0.01),与FEV1/FVC、FEV1%预计值呈负相关(r=-0.42,-0.45,P均<0.01),见图3。

三、讨论

气道慢性炎症是COPD的发病基础，炎症形成的原因涉及一些分子、蛋白以及与之相关的机制[7]。然而，在COPD的发生发展中涉及的炎症机制至今尚未完全阐明。近年来，随着代谢组学的发展，支链氨基酸在疾病中的作用引起更多关注。研究表明，COPD患者支链氨基酸的异常代谢可影响炎症因子分泌进而促进COPD的发生和发展[8]。前期研究发现支链氨基酸的异常表达与炎症水平相关，支链氨基酸进入细胞发挥生理作用需要依赖于SLC3A2[4,5],SLC3A2的异常表达可通过影响氨基酸代谢参与炎症反应。因此，氨基酸代谢的调控物SLC3A2,在上游调控支链氨基酸代谢，能更早的反应机体的炎症水平。

本研究发现，COPD患者外周血中性粒细胞的SLC3A2表达水平高于对照组，由于SLC3A2可通过调节氨基酸代谢影响炎症因子的表达，进一步检查发现COPD患者外周血浆中IL-8的表达高于对照组，且SLC3A2的表达水平与IL-8呈正相关。有报道，SLC3A2通过影响THP-1细胞中支链氨基酸如亮氨酸的运输，增强哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1的活性，再激活核苷酸寡聚化结构域样受体热蛋白结构域蛋白3炎症小体，促进炎症因子的分泌，而厚朴酚通过抑制SLC3A2的表达，可以减轻炎症反应[9,10]。本研究提示SLC3A2的表达水平可以反应机体的炎症状态，其机制与SLC3A2调节、支链氨基酸代谢后的调控通路相关。

气道上皮是肺部防御系统的第一屏障，而气道炎症是COPD主要的病理表现。外界环境如吸烟等通过刺激气道细胞产生炎症因子破坏气道上皮细胞，导致气道损伤/重构，引起气流受限[11,12]。有研究报道，稳定期COPD患者的外周血中IL-8的表达水平较健康人群升高，且COPD患者的外周血IL-8水平与肺功能呈负相关[13]。COPD患者中的炎症因子水平与气道的重构相关，而调节炎症因子水平的介质如SLC3A2,是否与气道的重构程度如肺功能相关，目前尚未见报道。本研究发现，SLC3A2与肺功能FEV1/FVC和FEV1%预计值呈负相关，由于SLC3A2与炎症水平相关，因此，SLC3A2可以通过影响炎症因子水平的表达，而更早期的反应气道重构如肺功能。而针对SLC3A2的干预可以减低COPD患者体内和气道的炎症水平，从而改善肺功能。

本研究探讨SLC3A2在COPD中的作用，发现SLC3A2与COPD的炎症水平和肺功能相关，SLC3A2能更早地反映COPD患者体内的炎症水平，而干预SLC3A2可为COPD的治疗提供新的理论依据。

参考文献:

4武小杰,李伟,毛莉娜.支链氨基酸有效预测慢性阻塞性肺病急性加重[J].内科急危重症杂志,2024,30(3):243-246.

6慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2014,6(2):67-80.

基金资助:武汉市卫健委科研项目(WX21Q07);

文章来源:武小杰,李伟,毛莉娜,等.SLC3A2在慢性阻塞性肺病中的表达及其与炎症的关系[J].内科急危重症杂志,2024,30(05):401-403.