急性脑梗死是我国最常见的卒中类型，占全部脑卒中的69.6%～70.8%，已成为我国居民致死、致残的主要原因，并对国民的身体健康造成严重威胁。数据显示[1],2005—2017年中国脑梗死发病率持续上升，由0.112%升高至0.156%。急性脑梗死的临床特征包括急性起病、神经影像学显示责任病灶、以局灶性神经功能缺损为主、脑梗死症状/体征一般持续24 h以上。资料显示[2]，我国住院急性脑梗死患者发病后3个月的病死率、致死/致残率分别高达9.0%～9.6%、34.5%～37.1%，给家庭和社会带来沉重负担。阿加曲班是一种由低分子左旋精氨酸衍生而来的直接凝血酶抑制剂，与肝素相比，具有直接抑制血块中凝血酶、出血倾向小、起效较快、无免疫原性、作用时间短等潜在优点，是当前急性脑梗死抗凝治疗的常用药[3]。灯盏花素注射液为中成药，具有活血化瘀、通络止痛的功效，对急性缺血性脑损伤有保护作用[4]。因此，本研究对急性脑梗死采取灯盏花素注射液联合阿加曲班进行治疗，取得了满意效果。

1、资料与方法

1.1一般临床资料

选取2020年1月—2021年3月天津医科大学宝坻临床学院收治的90例急性脑梗死患者为研究对象，其中男57例，女33例；年龄44～75岁，平均年龄（62.1±7.9）岁；发病至入院时间0.5～41 h，平均时间（21.3±5.4)h；危险因素分布：血脂异常31例，冠心病14例，高血压42例，糖尿病29例，吸烟19例。

纳入标准：（1）满足急性脑梗死诊断标准[5];(2）既往无卒中史；（3）年龄40～75岁，性别不限；（4）发病至入院时间≤48 h;(5）头颅电子计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）证实并除外脑出血；（6）患者及其家属自愿签订知情同意书；（7)5分≤入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤20分。

排除标准：（1）近2周内有手术史；（2）合并血液系统疾病；（3）近30 d内有任何活动性出血史；（4）伴有心、肺、肝、肾功能不全；（5）合并灯盏花素注射液、阿加曲班等本研究药物使用禁忌；（6）既往有痴呆、精神疾病史；（7）合并难以控制的高血压、糖尿病。

1.2药物

阿加曲班注射液由天津药物研究院药业有限公司生产，规格20 m L∶10 mg，产品批号1910034、2011029；灯盏花素注射液由昆明龙津药业股份有限公司生产，规格5 m L∶20 mg，产品批号20191108、20201204。

1.3分组及治疗方法

随机将90例患者分成对照组和治疗组，每组各45例。其中对照组患者男29例，女16例；年龄44～75岁，平均年龄（62.8±6.9）岁；发病至入院时间1～41 h，平均时间（21.7±5.5)h；危险因素分布：血脂异常15例，冠心病6例，高血压20例，糖尿病16例，吸烟10例。治疗组患者男28例，女17例；年龄45～73岁，平均年龄（61.4±7.2）岁；发病至入院时间0.5～39.0 h，平均时间（20.8±5.2)h；危险因素分布：血脂异常16例，冠心病8例，高血压22例，糖尿病13例，吸烟9例。两组患者性别、年龄、发病至入院时间、危险因素一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

所有患者入院后均给予相同的一般处理，包括心脏监测与心脏病变处理、呼吸与吸氧及体温、血压、血糖控制等，及他汀类药物、改善脑血循环和神经保护等特异性治疗、并发症防治及早期康复。对照组静脉滴注阿加曲班注射液，前2 d以60 mg/d的剂量静脉泵入24 h，第3天以10 mg/次静脉滴注，2次/d,1次/12 h，给药时间3 h/次，连续治疗5 d。治疗组在对照组治疗基础上静脉滴注灯盏花素注射液，每次将20 mg加入250 m L 10%葡萄糖注射液，1次/d。两组患者连续治疗14 d后评估两组疗效。

1.4疗效判定标准[6]

基本痊愈：91%≤功能缺损评分减少（以下简记为评分减少）≤100%，病残程度为0级者。显著进步：46%≤评分减少≤90%，病残程度为1～3级者。进步：18%≤评分减少≤45%。无变化：评分减少或增加不足18%者。恶化：评分增加≥18%。

总有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）/总例数

1.5观察指标

1.5.1 NIHSS评分[7]

该测评工具涵盖意识水平、凝视、面瘫、肢体共济失调、构音障碍等神经功能方面的内容，NIHSS满分42分，分值越高则受试对象神经功能缺损越严重。

1.5.2血栓形成相关指标

采用美国海伦娜公司生产的Agg RAM血小板聚集仪于治疗前后测定受检者血小板最大聚集率（MAR），试剂盒（光学比浊法）均购自法国Hyphen Biomed公司。运用日本希森美康公司生产的CS-5100型凝血分析仪及配套试剂于治疗前后检测受试对象血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平，其中FIB、D-D分别采用凝固法和免疫比浊法检测。

1.5.3血清指标

于治疗前后采集每位受试者肘静脉血4 m L，室温静置2 h后制备血清样本，-20℃冻存备用；使用奥地利帝肯公司生产的Surise酶标仪及酶联免疫法（试剂盒均购自上海瑞番生物）测定血清金属基质蛋白酶-9(MMP-9）、内皮素-1(ET)-1、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平，操作均按说明书进行。

1.6不良反应观察

对患者不良反应，如贫血、血尿、胃肠道反应等进行观察记录。

1.7统计学分析

采取统计软件SPSS 19.0处理数据，计数资料以百分比表示，行χ2检验，计量资料以表示，行t检验。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

治疗后，治疗组患者总有效率为91.1%，明显高于对照组的75.6%，两组比较差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组NIHSS评分比较

随治疗时间延长，两组NIHSS评分均逐渐降低（P<0.05），其中治疗组治疗3、7、14 d后NIHSS评分均显著低于同期对照组（P<0.05），见表2。

2.3两组血栓形成相关指标比较

治疗后，两组MAR和血浆FIB、D-D水平均显著低于治疗前（P<0.05），且治疗组上述指标水平的降低较对照组更显著（P<0.05），见表3。

2.4两组血清水平比较

治疗后，两组血清MMP-9、ET-1、MCP-1和IL-1β水平较治疗前均显著下降（P<0.05），且治疗组血清MMP-9、ET-1、MCP-1和IL-1β水平降低较对照组更显著（P<0.05），见表4。

表1两组临床疗效比较

表2两组NIHSS评分比较

表3两组血栓形成相关指标比较

表4两组血清MMP-9、ET-1、MCP-1和IL-1β水平比较

2.5两组不良反应比较

对照组出现贫血、一过性血尿各1例，不良反应发生率为4.4%；治疗组有贫血、胃肠道不适、一过性血尿各1例，不良反应率为6.7%，两组比较差异无统计学意义。

3、讨论

随着城市化和社会老龄化进程加速，脑血管病危险因素增加，导致我国急性脑梗死的发病人数持续上升，疾病负担有爆发式增长的态势。数据显示，2017年我国脑梗死患病率为1.981%（年龄标化率1.47%、伤残调整寿命年为1.007%、出院人数为3 122 289人（较2007年增长了12倍）、人均住院费用为9 607元（较2007年增长了60%)[1]。但急性脑梗死也是一种可防、可控的疾病，不过目前我国对于该重大慢性非传染性疾病的防治仍面临巨大挑战。改善脑血循环是急性脑梗死特异性治疗的重要组成部分，具体措施包括静脉溶栓、抗血小板、降纤、血管内治疗、抗凝等[8]。其中抗凝治疗能降低脑梗死的复发率及降低深静脉血栓形成和肺栓塞发生率，所用药物包括普通肝素、口服抗凝剂、低分子肝素和凝血酶抑制剂等。其中阿加曲班是一种人工合成的相对分子质量为527的精氨酸衍生物，作为新一代直接凝血酶抑制剂，该药能选择性、可逆性地结合到凝血酶的催化位点上，从而对凝血酶催化或诱导的反应起到直接抑制的作用，最终达到抗凝血的目的。同时不抑制Xa因子、血浆激肽释放酶、胰蛋白酶等其他相关的丝氨酸蛋白酶，本品还具有抗凝效果显著、快速起效、副作用小、安全性好、患者易于耐受等特点。此外由于阿加曲班较小的相对分子质量，使其对血液中游离态的凝血酶和与血凝块相联的凝血酶均可起到强大的抑制作用[9]。另外，该药还可抑制由凝血酶介导的内皮系统对ET-1的释放，来发挥舒张血管的作用；且与间接凝血酶抑制剂（如肝素等）相比，阿加曲班不会与肝素抗体发生交叉反应，亦不会产生相关抗体。可见，阿加曲班是临床抗凝治疗较为理想的药物。

急性脑梗死属于中医学“中风”范畴。中医认为，气滞血瘀、脑络痹阻是本病急性期的主要病机。灯盏花素注射液属于中药注射剂，主要成分为灯盏花素，系以灯盏花素为主要原料经现代先进制药工艺精制而成的祛瘀剂，有活血化瘀、通脉止痛的功效，紧扣中医病机要点。药理研究表明，灯盏花素注射液具有抗血小板聚集、扩张脑血管、降低血液黏稠度、增加脑血流量、促进纤溶活性、抗血栓形成、改善微循环、降低脑血管阻力、减轻脑组织氧化应激损伤、防治脑组织缺血再灌注损伤等多靶点的药理作用[10]。Meta分析显示，急性脑梗死患者采用灯盏花素注射液辅助治疗的临床疗效显著优于单用常规西药治疗者，并可进一步改善血液流变学，且安全性较高[11]。本研究显示，治疗组采取灯盏花素注射液联合阿加曲班治疗后，总有效率达91.1%，较单用阿加曲班治疗对照组的75.6%显著提升，治疗3、7、14 d后患者NIHSS评分均显著低于同期对照组，且所有对象均未见严重不良事件，提示灯盏花素注射液联合阿加曲班是治疗急性脑梗死的安全可行且有效的方案。

MAR是反映血小板聚集功能状态的重要指标，急性脑梗死发生后，体内血小板聚集和黏附功能异常增强，表现为MAR显著升高，进一步促进血栓形成，加重脑组织缺血性损伤，导致病情恶化[12]。凝血功能异常是脑血栓形成的主要原因，FIB是凝血酶的底物，参与凝血过程，它能促进血液高凝状态、刺激血小板聚集；D-D是反映体内存在高凝和继发性纤溶的特异性指标；急性脑梗死患者血中FIB、D-D含量异常升高，提示体内凝血功能增强，易形成血栓[13]。MMP-9是一种主要由单核细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞等分泌的锌依赖性酶，当脑组织发生缺血再灌注时，其被激活，而活化的MMP-9几乎能降解脑组织细胞外基质的所有成分，增加血脑屏障通透性，加重脑损伤[14]。ET-1是重要的内源性强效血管收缩肽，脑血管（包括微血管）不仅能产生ET-1并对ET-1十分敏感，当发生急性脑缺血时，体内ET-1会大量合成与分泌，并引起脑血管痉挛，加重脑缺血状态，从而加剧缺血性脑损伤[15]。MCP-1属于CC类趋化因子亚家族，可激活小胶质细胞和趋化单核巨噬细胞，并通过介导多种炎症介质和细胞因子（如白三烯、组胺、IL-6等）的分泌，参与脑缺血后的炎症免疫损伤[16]。此外研究[17]指出，IL-1β等致炎因子可能通过激活局部白细胞和血管内皮细胞，来上调细胞表面黏附分子的表达，致使内皮细胞与白细胞大量牢固的黏附，引起微血管阻塞，同时活化的白细胞可大量释放蛋白水解酶和毒性氧自由基，在急性脑梗死病理损伤过程中发挥了重要作用。本研究显示，治疗后治疗组对血栓形成相关指标及血清MMP-9、ET-1、MCP-1和IL-1β水平的改善效果较对照组更显著，说明灯盏花素注射液联合阿加曲班能进一步抑制急性脑梗死患者体内血栓形成，保护脑组织。

综上所述，灯盏花素注射液联合阿加曲班对急性脑梗死患者具有确切的临床疗效，可安全有效地减轻患者神经功能缺损，进一步抑制血小板聚集、改善凝血功能，减轻脑缺血损伤，值得临床推广应用。

参考文献：

[1]《中国脑卒中防治报告》编写组.《中国脑卒中防治报告2019》概要[J]中国脑血管病杂志,2020,17(5):272-281.

[3]脑卒中规范治疗专家组阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议[J].中华老年心脑血管病杂志,2010,12(9):785-788.

[4]李文杰,曹力.灯盏花素注射液药理作用与治疗脑梗塞的临床疗效评价[J].时珍国医国药2002, 13(3):171.

[5]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]中华神经科杂志,2018, 51(9):666- 682.

[6]全国第四届脑血管病学术会议通过脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志, 1996,29(6):381-383.

[7]侯东哲,张颖.巫嘉陵等中文版美国国立卫生院脑卒中量表的信度与效度研究[J]中华物理医学与康复杂志,2012,34(5):372-374.

[8]江思德,唐明山,肖静,等脑梗死急性期治疗临床研究进展[J]医学综述2016,22(8)-1513-1515.

[9]罗承锋阿加曲班的药理作用与临床应用[J].血栓与止血学,2007. 13(4):185-186.

[10]朱兰,郭卫新灯盏花素注射液的制备工艺及临床药理概况[J].中外健康文摘,2009,6(30):14-15.

[11]刘梦琳,樊根豪,安瑞丽等灯盏花素注射液辅助治疗急性脑梗死的Meta分析[J]中成药.2020,42(4):921-926.

[12]周红,施咏梅.刘韶华血小板激活及血小板参数变化在脑梗死发病机制中的作用[J.临床神经病学杂志,2006,19(1):18-21.

[13]常玉荣,薄海美孙尚帛,等急性脑梗死患者血栓前状态实验室检测指标的临床意义[J].2010,37(20):3948-3949.

[14]王鹏军宋荣蓉,张卓伯,等.急性脑梗死患者溶栓治疗前后血浆基质金属蛋白酶9含量的变化及意义[J]中华危重病急救医学2010,22(10):621-623.

[15]庞睿娟.急性脑梗死患者血清CD62P､s TLT-1和ET-1的表达水平及临床意义探讨[J].检验医学与临床,2019, 16(17):2484-2486.

[16]夏英凯.杜怡峰韩国哲,等急性脑梗死患者血清MCP-1水平的变化[J].山东医药,2016,56(1):79-80.

[17]凌欣急性脑梗死患者血清IL-1β､IL-8及TNF-a的临床意 义[J]国际检验医学杂志2015,36(10):1419-1420.

文章来源：鄂瑞芳,赵琨,赵日光,齐金龙,王路,田海娃.灯盏花素注射液联合阿加曲班治疗急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床,2021,36(10):2136-2140.