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巨噬细胞极化在脓毒症及脓毒症相关肝损伤的作用

2024-11-26 202 上传者：管理员

摘要：脓毒症是机体对感染反应失衡从而引起危及生命的多器官功能障碍的一类综合征。巨噬细胞是免疫系统中不可或缺的元素，极具影响力，可以被不同的微环境信号可逆地极化。高度异质性和可塑性是巨噬细胞的特点，可以极化为多维度的表型谱，分为M1巨噬细胞和M2巨噬细胞。在脓毒症发生发展过程中，会引起相关脏器功能障碍，如脓毒症相关肝损伤，越来越多的证据表明，巨噬细胞极化参与了多种疾病的发生和发展。本文旨在概述巨噬细胞极化在脓毒症及脓毒症相关肝损伤中的作用。

关键词：
SIRS
免疫调节
巨噬细胞
脓毒症
脓毒症相关肝损伤
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脓毒症是一类综合征，发病率和死亡率都很高[1],其发展过程中会引起相关脏器功能障碍，如脓毒症相关肝损伤、脓毒症相关肺损伤、脓毒症相关肾损伤等。脓毒症相关性肝损伤是脓毒症诱发的多器官综合征的表现之一，是危重患者的常见疾病，与不良预后相关。迄今为止，越来越多的研究表明，肝脏炎症反应、氧化应激、微循环凝血功能障碍和细菌易位在脓毒症相关肝损伤的发生发展中起着极其重要的作用，巨噬细胞极化在其中仍发挥重要作用。

1、脓毒症

1991年美国胸科医师学会和危重病学会首次定义脓毒症(Sepsis 1.0)为由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)。2001年五个学术机构在国际会议上制定新的脓毒症诊断标准(Sepsis 2.0),在SIRS基础上增加了20余条器官功能评价指标。2016年国际共识提出脓毒症最新诊断标准(Sepsis 3.0),是机体对感染反应失衡从而引起危及生命的多器官功能障碍的一类综合征[1]。最新的诊断标准强调感染后引起宿主的反应失衡，可能出现严重的器官功能障碍。早期识别及规范化治疗脓毒症目前得到了大家的重视，但其发病率和病死率仍位居前列。有研究报道，脓毒症全球的发病率和死亡率正在下降，约20%的死亡归因于脓毒症，并表明85%发生在低收入和中等收入国家[2]。相关分析显示，欠发达国家及发展中国家脓毒症发病率及病死率更高[3]。

脓毒症的发生机制非常复杂，包括炎症反应、凝血功能异常和免疫系统紊乱等，其中免疫功能紊乱被认为是脓毒症发生和发展的核心机制。巨噬细胞是免疫系统中不可或缺的元素，负责执行先天免疫和适应性免疫的关键任务，在脓毒症的发生发展中充当重要作用。脓毒症早期为免疫激活状态，感染刺激巨噬细胞向M1极化，刺激产生大量炎症因子；而在脓毒症晚期，巨噬细胞向M2极化，为免疫抑制阶段[4],抑制炎症产生。越来越多研究证实，巨噬细胞极化参与了脓毒症发生发展的整个过程。

2、巨噬细胞

2.1 巨噬细胞来源及分布

单核—巨噬细胞是先天免疫系统的前哨细胞，当组织受损或感染时，单核细胞离开血流进入组织或器官，从而衍生为巨噬细胞，表明它们来自相同的发育谱，从外周血到各种靶器官都有分布，包括肝库普弗细胞、小胶质细胞、腹膜、肺、脾红髓和骨髓(bone marrow, BM)巨噬细胞，根据定义，它们在稳定状态下驻留在各自的组织中并在其中执行稳态功能[5]。研究发现，除了小胶质细胞和部分表皮朗格汉斯细胞是卵黄囊(yolk sac, YS)来源外，所有的成年巨噬细胞，无论是驻留的还是浸润的，都是经典造血干细胞(hemopoietic stem cell, HSC)的后代[6]。巨噬细胞的关键特征为异质性和可塑性[7]。这些细胞可以通过改变其基因表达谱、代谢和功能来适应和响应微环境刺激，这种现象被称为“巨噬细胞极化”[7]。

2.2 巨噬细胞极化

极化是指当巨噬细胞受到来自局部微环境的刺激时，对这些刺激做出反应并获得特定的功能表型。这个过程是基于特定的基因表达程序进行的，从而导致巨噬细胞表面的标记不同，分泌特定的细胞因子，并且适应不同的代谢环境。在受到不同因子和微环境的作用下，巨噬细胞可以极化成不同的表型，巨噬细胞表现出连续的激活状态谱，其中两个极端通常被称为M1巨噬细胞和M2巨噬细胞。M1巨噬细胞可以分泌促炎因子，相反，M2巨噬细胞产生抗炎因子[8],M1/M2比值和巨噬细胞极化的调节非常重要。

M1/M2比值可以指示许多炎症相关疾病的进展。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤中浸润的炎症细胞的主要成分，在癌症的形成中起着关键作用。在肿瘤侵袭和迁移阶段，TAM在CD4+T细胞和肿瘤细胞分泌的IL-4的刺激下转化为M2表型，是肿瘤细胞侵袭的关键[9]。巨噬细胞极化也参与了病毒感染，M2表型巨噬细胞可抑制炎症，促进组织愈合。流感病毒增强了人巨噬细胞的吞噬功能，这是M2巨噬细胞的一个主要特征，以清除凋亡细胞，加速炎症的解决[10]。

2.2.1 M1巨噬细胞调节：

M1样的巨噬细胞可由Th1细胞因子(TNF-α和IFN-γ)单独或与病原体相关分子模式(如LPS)联合激活。M1样巨噬细胞高度表达CD68、CD80、CD86、主要组织相容性复合物(MHC)-Ⅱ、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和Toll样受体(TLR)4[11]。M1巨噬细胞产生大量促炎细胞因子(IL-1、IL-6、IL-12、IL-23和IL-1β)、活性氧中间体和活性氮中间体，以消除宿主病原体[12]。一般来说，M1巨噬细胞具有较强的细胞毒性活性，可杀死病原体，清除免疫微环境中的异常内源性组织和细胞，并促进基质降解和抗肿瘤活性。然而，持续的M1巨噬细胞极化过程或该过程的增强可导致组织、器官和免疫细胞损伤。

2.2.2 M2巨噬细胞调节：

M2巨噬细胞可被TGF-β、IL-10、Th2细胞因子(IL-4和IL-13)、糖皮质激素和免疫复合物激活[13]。M2巨噬细胞表达高水平的c型凝集素(CD206)和内吞受体(CD163)。M2巨噬细胞在抗原递呈方面功能较弱，其特点是IL-12的表达较低，而IL-10的表达较高，具有抑制Th1免疫反应的能力。因此，M2巨噬细胞的主要功能是参与免疫调节、抑制炎症反应、进行组织重塑以及促进血管生成。另外，M2巨噬细胞还促进肿瘤进展和形成。极化过程是多样的，对不同的刺激有反应。M2巨噬细胞可进一步分为四种亚型：M2a样、M2b样、M2c样和M2d样[11],它们具有不同的特性，如细胞标志物、细胞因子和功能，即M2a增强细胞生长和组织修复，而M2b、M2c和M2d分别在炎症、吞噬和肿瘤进展中发挥关键作用[14]。M2d巨噬细胞是肿瘤微环境的主要成分，通常被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。它们可以促进癌症相关过程，如癌症的进展和侵袭细胞[15]。Funes等[14]发现，在极化后，巨噬细胞在面对新的微环境刺激时仍然会发生变化，M1和M2之间会发生切换。M2巨噬细胞暴露于M1信号环境可诱导已经分化的巨噬细胞复极。

3、巨噬细胞极化与脓毒症

巨噬细胞的极化受到多种信号分子、转录因子、表观遗传修饰和代谢重编程的影响。在脓毒症早期的宿主体内，存在能够引发炎症反应的分子，例如干扰素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS),这些分子能够促使巨噬细胞朝向M1巨噬细胞方向发展[5]。相反，在晚期脓毒症中，M2巨噬细胞的过度增加刺激了大量转化生长因子-β(TGF-β)、IL-10和一些抗炎细胞因子的释放[5,16]。

3.1 脓毒症早期巨噬细胞极化的免疫调控

在脓毒症早期，为免疫激活状态，刺激巨噬细胞向M1极化。M1巨噬细胞是宿主消灭病原体的主要效应细胞[11],但若持续活化或持续释放促炎因子会造成机体组织损伤，此时需靶向抑制M1样巨噬细胞可以显著减少促炎因子的释放，从而减少组织损伤和患者死亡率。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)是一种在巨噬细胞中高度表达的细胞因子[17]。有学者发现，早期脓毒症患者单核细胞中的MMP-9水平与疾病严重程度呈正相关。在动物实验中，发现MMP-9通过激活NF-κB途径促进巨噬细胞向M1极化。此外，人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂沙奎那韦能够通过降低MMP-9的表达来调节巨噬细胞极化，从而降低脓毒症小鼠的急性肺损伤程度[18]。其他研究表明，增加脓毒症中M2样巨噬细胞的极化也可以降低炎症因子，提高生存率。Tang等发现，感染日本血吸虫可诱导脓毒症小鼠M2巨噬细胞极化，抑制M1巨噬细胞极化[19]。相应地，CD163、IL-10和TGF-β1的表达增加，而TNF-α和iNOS的表达降低。体外研究表明，可溶性卵抗原通过调节巨噬细胞极化在日本血吸虫感染中起关键作用；它可能通过STAT6和PI3K通路促进M2巨噬细胞极化，从而提高脓毒症小鼠的存活率[19]。

3.2 脓毒症晚期巨噬细胞极化的免疫调控

在脓毒症晚期，巨噬细胞向M2极化，为免疫抑制阶段。M2巨噬细胞分泌大量抗炎因子、组织修复及血管生成方面起重要作用[20]。M2巨噬细胞分泌大量IL-10、TGF-β和其他抗炎介质，导致宿主免疫瘫痪和严重感染复发[13]。因此，增强M1巨噬细胞极化或减少M2巨噬细胞极化的靶向调控可能为脓毒症的免疫抑制阶段提供新的治疗模式。T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3(Tim-3)被广泛地表达在多种免疫细胞上[21]。研究表明，Tim-3/半乳糖凝集素-9信号通路是免疫功能的关键调节因子[22]。在脂多糖诱导的脓毒症早期，Tim-3信号激活抑制M1巨噬细胞的极化，从而减少促炎因子的释放。然而，Tim-3在脓毒症晚期表达下降，从而分别抑制和促进M2和M1巨噬细胞的极化。最终，减少了抗炎因子的释放，避免了免疫麻痹[22]。

3.3 巨噬细胞极化与脓毒症相关肝损伤

在脓毒症发生发展过程中，会引起机体器官功能障碍，引起相关并发症，如脓毒症性心肌病、脓毒症相关肺损伤、脓毒症相关肾损伤、脓毒症相关肝损伤等，其中肝脏是主要和最脆弱的靶器官之一[23]。脓毒症相关肝损伤可发生在脓毒症整个病程的任何一个阶段，但其机制目前仍不明确，考虑可能与肝脏介导的免疫抑制有关，机体的抗炎与促炎反应失衡致相关脏器功能受损。转位蛋白(TSPO)是一种主要存在于线粒体外膜中的跨膜蛋白，与炎症反应有关，如细胞因子的释放。Koumine(KM)是从秀丽隐杆线虫中提取的一种短时间生物碱，它被报道为是TSPO的高亲和力配体，并具有抗炎和免疫调节作用。在脓毒症小鼠动物实验中[24],KM显著提高了脂多糖(LPS)和盲肠结扎穿刺(CLP)诱导的小鼠脓毒症的存活率。KM对CLP诱导的小鼠脓毒症具有显著的肝保护作用。KM抑制巨噬细胞M1极化，促进M2极化。此外，TSPO敲除可抑制脓毒症小鼠肝脏中巨噬细胞的M1极化，促进M2极化和血清促炎细胞因子水平。由此可知，TSPO通过调节肝巨噬细胞的极化，减少炎症反应，在脓毒症相关的肝损伤中发挥关键作用。KM是一种TSPO配体，是治疗可能通过肝脏中的TSPO调节巨噬细胞M1/M2极化的SALI的潜在理想候选药物。中药大黄的主要活性成分为结合型蒽醌(CA)和游离型蒽醌(FA),在抗炎症反应上有显著的药效。在一项动物实验中[25],探讨大黄提取物是否通过巨噬细胞极化来发挥作用，将实验对象分为四个组，分别为健康对照组、脓毒症小鼠组、FA处理组及CA处理组，观察肝和肺组织中巨噬细胞标志物的表达情况，得出FA处理组与CA处理组低表达TNF-α、iNOS和F4/80,而IL-10、Arg-1和CD206高表达。由此可知，大黄提取物治疗后均能够抑制M1型极化，促进M2型极化，通过调节M1/M2比值的平衡来抑制LPS诱导的全身炎症反应，从而减轻脓毒症小鼠肝和肺组织的炎性损伤。

4、展望

脓毒症的患病率及死亡率虽有所下降，但仍是一个较高的水平，仍需所有医务工作者重视。巨噬细胞因暴露于不同组织微环境而发生不同的极化类型，使机体处于不同的免疫状态。通过对巨噬细胞极化的靶向调节，以在脓毒症的不同阶段保持其平衡，从而改善脓毒症的预后。但该如何使机体有效且合适地转换为不同巨噬细胞表型，以获得机体所需的表型，仍需进一步探讨，且对这一过程的研究主要涉及体外和动物实验。

参考文献:

[5]柳鹏,陈祺,葛嘉媛,等.自噬对巨噬细胞极化的影响及其与慢性炎症性疾病的关系[J].临床急诊杂志,2018,19(10):719-722.

[20]周璐璐,王雅菲,陈君,等.巨噬细胞自噬和极化在脓毒症发病机制中的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(9):984-987.

[25]陈浪.大黄蒽醌类提取物通过调控巨噬细胞极化对脓毒症小鼠脏器损伤的保护作用[D].兰州:兰州大学,2023.

文章来源:何泽英,朱宏泉.巨噬细胞极化在脓毒症及脓毒症相关肝损伤的作用[J].医学理论与实践,2024,37(22):3814-3816.