皮肤是人体最大的器官，覆盖整个身体，直接与外部环境接触，构成抵御外界致病因子的首要防线。皮肤具有多重功能，包括保护身体、参与汗液排放，以及感知冷热和压力等各种触觉刺激。创伤、热烧伤和外科切口等各种外部刺激都可能导致皮肤受损。随之而来的瘢痕不仅影响皮肤的外观，还可能导致皮肤功能的障碍，从而造成心理上的压力。因此，研究瘢痕形成的分子机制对于深入了解该过程、减少瘢痕形成、防止皮肤功能受损以及改善皮肤外观非常重要。皮肤上的异常瘢痕包括两种不同类型的瘢痕，即瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，它们具有不同的临床特征。增生性瘢痕(hypertrophic scar, HS)是在皮肤损伤部位形成的，通常在2年内成熟。它可能伴有瘙痒，局部增厚且凸起，但通常不会超出原始伤口的边界。相较之下，瘢痕疙瘩则具有侵袭性，能够超过原始伤口的界限[1]。增生性瘢痕形成的主要原因是伤口愈合时的机械张力和炎症反复刺激，常在两年内自发消退[2]。瘢痕疙瘩伴有明显的瘙痒和疼痛，可能逐渐增大。增生性瘢痕的诱因很多，包括手术、烫伤、痤疮和撕裂伤等。与浅表性瘢痕相比，增生性瘢痕的胶原沉积更为明显[3]。瘢痕增生通常在伤口愈合后2周开始形成，持续半年左右，表现为发红和凸起，内部含有丰富的毛细血管，是瘢痕走向成熟的一个阶段。研究显示，增生性瘢痕的形成与瘢痕充血之间存在显著相关性[4]。经过数月或数年的增生，瘢痕停止生长，随后慢慢消退，颜色变浅，最终进入成熟阶段。成熟的瘢痕在血供、疼痛和瘙痒方面均无异常，其厚度也不再发生变化[5]。早期瘢痕的定义通常将创伤表面的上皮化完成视为这一阶段的起始标志。然而，确定增生性瘢痕早期的结束时间相对复杂。通常，这一时间范围被认为是在2周至6个月，因为瘢痕未成熟期的持续时间因个体差异而存在显著变化。这种差异与多个因素密切相关，包括年龄、种族、损伤的原因以及瘢痕所在的具体部位等。临床研究表明，在增生性瘢痕的早期阶段进行干预，可以缩短未成熟期，改善转归，使瘢痕的质地更为柔软[6]。

1、增生性瘢痕的流行病学

皮肤纤维化和瘢痕影响所有种族的人群；其中，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕在美国、非洲和亚洲人群中更为常见，比例高达人口的16%[7]。烧伤后，增生性瘢痕的患病率可高达67%[8]。增生性瘢痕的主要特征是胶原沉积。当组织或器官受到损伤后，炎症的反复刺激会促进成纤维细胞的增殖，转化为肌成纤维细胞，从而导致细胞外基质(ECM)的沉积。因此，增生性瘢痕可被定义为因持续的炎症期和伤口愈合延迟所导致的增生性瘢痕的形成[9-10]。慢性伤口的特征包括炎症过度、生长因子分泌减少、蛋白水解酶失衡和细胞衰老，使伤口长时间未能愈合[11]。在慢性伤口中，能够发现大量的肥大细胞、中性粒细胞和树突状细胞，这些细胞促进炎症细胞因子和蛋白酶的增加。除了延长伤口的愈合时间外，这些炎症细胞还会增加对感染的易感性[12]。因此，在瘢痕的早期进行干预显得尤为重要。

2、增生性瘢痕的病理生理

正常的伤口愈合过程可以分为3个主要阶段：炎症阶段、增殖阶段和重塑阶段。首先，炎症阶段是在组织受到损伤后立即开始，通常持续2～3 d。在此阶段，身体会对损伤做出反应，启动自我修复机制。接下来是增殖阶段，这一阶段通常发生在受伤后2～3 d,并可能持续3～6周。在此期间，新组织的形成是这一阶段的主要特征，细胞的增殖和迁移在此过程中尤为重要。最后，在伤口闭合完成后，重塑阶段开始。这个阶段的主要特点是对过多组织的降解，以及将不成熟的愈合产物转化为更为成熟的形式。重塑阶段的持续时间可能长达一年或更久。过量的细胞外基质(ECM)会导致Ⅲ型胶原蛋白的降解，并经过重塑过程转化为成熟的Ⅰ型胶原蛋白。Ⅲ型胶原蛋白是早期伤口愈合过程中细胞外基质的主要成分，而Ⅰ型胶原蛋白则是成熟组织的重要组成部分。增生性瘢痕的一个标志是胶原的生成和降解紊乱，这种紊乱导致排列不规则的紧密交联的胶原束，同时Ⅰ型胶原的表达减少，Ⅲ型胶原过度合成[13]。从病理学的视角来看，Ⅲ型胶原纤维的排列方式基本上与长轴保持平行，并且相对整齐。弹性组织基质蛋白(弹性蛋白)能够使皮肤在拉伸后恢复到正常形状，但在烧伤后大约5年内几乎不存在。这些ECM的变化会影响疤痕的柔韧性和高度。Deitch及其同事发现，在3周内愈合的烧伤伤口出现增生性疤痕的风险较低，而持续时间超过3周的伤口发生病理性增生性疤痕的风险很高[14]。通过对500多名小儿烫伤患者的研究发现，在21 d之前愈合的烫伤形成增生性瘢痕的风险较低[15]。伤口愈合时间缩短可以减少瘢痕的形成，因此，减少伤口愈合时间可以减少瘢痕形成。目前在瘢痕早期的治疗主要有压力治疗、药物治疗、光电治疗等，我们将分别阐述目前临床上常见治疗。

3、增生性瘢痕的早期防治

3.1压力治疗

压力治疗是增生性瘢痕的主要无创治疗方法，已在全球范围内广泛应用，其有效性得到了证实。压力治疗的主要机制是通过对瘢痕区域施加压迫，从而促使瘢痕中的动脉血管关闭，这一过程阻碍了胶原蛋白的形成[16]。压力疗法是一种广泛应用于高温超导治疗的技术，它是一种成功的疤痕治疗方法，可以通过减少瘢痕的高度和红斑来改善美学效果。瘢痕的可塑性是评估瘢痕质量的重要组成部分。一般来说，施加的压力应高于血管压力，保持在20～30 mmHg[17-18]。《瘢痕早期治疗全国专家共识(2020版)》中明确提出，针对高风险的片状瘢痕，建议采用压力治疗以有效预防瘢痕的增生，同时，对于那些已经显示出增生迹象的线性瘢痕，亦可考虑实施这种治疗方法[19]。增生性瘢痕是烧伤后的常见并发症，常伴有挛缩和功能丧失，并会增加与增生性瘢痕严重程度直接相关的心理社会问题发展的风险。研究发现，使用弹力衣或弹力绷带，持续施加压力以达到毛细血管压力3.33 kPa(25 mm Hg),对烧伤后增生性瘢痕具有抑制作用，可以明显改善瘢痕颜色[20]。通过使用迷你猪模型进行伤口愈合的研究发现，在压力治疗1个月后，PI3K蛋白的表达水平显著下降。胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ的mRNA表达也出现下调。同时，经过压力治疗的瘢痕体积减少，收缩程度减小，表面更加柔软[21]。该结果认为流向瘢痕组织的血流受到限制，导致参与炎症反应的氧气、营养物质和细胞因子供应不足。缺血诱导的线粒体肿胀和空泡化，导致成纤维细胞合成ECM的能力降低。有研究证实，在瘢痕早期进行干预能够显著改善瘢痕色素沉着、厚度、VSS评分以及疼痛和瘙痒评分。而在后期干预中，仅观察到瘢痕变浅、发黄、VSS评分以及疼痛和瘙痒评分有显著改善[22]。但在使用弹力衣/套时，应在专业定制机构的医师指导下进行，且每天使用时间应持续18～24 h,直到瘢痕稳定[23]。针对特殊性瘢痕，如头面部瘢痕，可通过三维重建定制弹力套[24]。因此，在瘢痕早期进行压力干预有助于调节新生血管形成并减少局部区域的炎症。然而，单纯佩戴压力衣或弹力绷带时间过长，往往使施加的压力难以有效控制，从而导致患者的体验感较差。因此，应进一步研究其细胞和分子机制，以针对不同类型的增生性瘢痕寻找更合适的压力，并指导靶向分子治疗。

3.2药物外用治疗

3.2.1有机硅制剂的外用治疗

硅胶于1981年首次以凝胶形式用于治疗烧伤瘢痕[25]。此后，有机硅以各种形式被生产，包括有机硅化合物、含有维生素E等添加剂的硅油或凝胶，以及定制的有机硅应用。硅凝胶的作用机制是提高肌肤的水合作用，减少表皮失水(TEWL),从而恢复角质层的屏障功能。这是一种安全有效的治疗增生性瘢痕的方法[25]。一旦深层伤口损害了角质层的功能，TEWL就会增加，通常需要超过一年才能恢复正常水平[26]。体外研究表明，当培养的角质细胞暴露于脱水环境时，促炎细胞因子的mRNA水平会升高[27]。这些细胞因子影响成纤维细胞产生胶原蛋白的信号通路。硅凝胶片是一种含有弹性硅胶的柔软伤口敷料，属于自粘的半封闭材料，常用于愈合的皮肤，以帮助抚平增生性瘢痕。它由医用级硅胶(交联聚二甲基硅氧烷聚合物)制成，并用硅胶膜背衬加固[28],耐用性更好且操作更容易[29]。硅凝胶片可以预防高危人群的异常疤痕形成。研究显示，硅凝胶片在治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩方面，能改善瘢痕的厚度和颜色[30]。一旦伤口愈合或切口中的缝合线被移除，就可以将硅凝胶片应用于瘢痕。硅胶片不会改变伤口部位的压力、温度或张力。有研究认为，硅胶通过创造一个水合、封闭的环境来降低毛细血管活动，从而减少成纤维细胞诱导的胶原沉积和瘢痕肥大[31-32]。硅胶片可减少充血，最大限度地减少成纤维细胞的胶原蛋白生成，并促进伤口变平[32]。因此，硅胶片既可以减轻新鲜伤口增生性瘢痕的严重程度，又可以促进已有增生性瘢痕的消退。在创面愈合后开始应用效果更佳，适用于暴露区域。针对陈旧性瘢痕，有机硅制剂无法达到去疤的效果，因此应在增生性瘢痕的早期使用此类制剂。少部分患者可能会出现瘙痒、红肿等不良反应。

3.2.2植物提取物制剂

洋葱提取物是以百合科葱属植物洋葱的鳞茎为原料提取的，含有甾体皂苷、含硫化合物、黄酮类化合物和多糖等活性物质，具有抑菌消炎、抗癌、抗血小板凝集、抗氧化、降血糖和降胆固醇等多种功能。通过随机对照实验发现，洋葱提取物用于去除纹身的患者中，洋葱提取物组的疤痕形成率在统计学上明显低于对照组[33]。其凝胶模式已在临床上商业化，用于治疗、预防和减少增生性瘢痕与瘢痕疙瘩[34]。这种凝胶具有良好的耐受性，有助于预防病理性瘢痕和改善成熟性瘢痕[35-36]。目前建议每天使用3次，并在局部轻轻按摩瘢痕组织。该凝胶也可用于成熟瘢痕组织，但效果不如对未成熟瘢痕的效果佳，且可以与其他治疗联合使用。在伤口拆线后或瘢痕早期开始使用，通常持续使用数周或数月。蛇床子素是一种从蛇床子属植物中提取的香豆素衍生物，其能够有效促进瘢痕成纤维细胞的凋亡。蛇床子素能够显著抑制瘢痕成纤维细胞的增殖和迁移，以及向肌成纤维细胞的转化，同时，它还降低了瘢痕成纤维细胞的收缩能力和细胞外基质的分泌，这些作用综合起来，使蛇床子素对增生性瘢痕的形成具有良好的抑制效果[37],大黄素能够通过调节Notch信号通路和TGF-β信号通路来影响巨噬细胞的极化状态，从而抑制增生性瘢痕的形成和纤维化的发生[38]。此外，姜黄素在抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡方面也发挥了重要作用，其机制主要与下调Bcl-2蛋白的表达、上调Bax蛋白的表达以及提高Caspase-9和Caspase-3的活性密切相关[39]。目前实验阶段还有积雪草苷[40]、木黄酮[41]、苦参碱、槲皮素[42]等。尽管体内和体外研究在临床前试验中对评估药用植物的安全性和有效性起着重要作用，但这些研究并不能完美预测药用植物作为人类药物时的最终成功。由于药用植物在生理结构上存在差异，动物实验的结果不足以充分证明其对人类的安全性和有效性。但与其他来源的制剂相比，植物提取制剂的获取过程相对简单，且能满足大规模生产需求。然而，目前在临床应用中，实际可用的植物提取制剂数量仍较为有限。

3.3光电治疗

激光治疗是一种非侵入性治疗方法，不会对患者的正常皮肤造成损伤。作为增生性瘢痕治疗的主要手段之一，激光治疗目前已广泛应用于临床。在接受治疗期间，患者通常感到无痛，并且容易接受，因此在临床中已取得较好的疗效。其治疗原理是激光束的高能量作用于瘢痕组织，产生光热效应、光化学效应和光生物效应。激光治疗通过使用光热能刺激伤口部位，启动瘢痕组织内的细胞反应，并重塑真皮中的胶原蛋白和弹性蛋白。多种类型的激光已被用于瘢痕治疗，包括二氧化碳激光(CO2)、掺钕钇铝石榴石激光(Nd∶YAG激光)、掺铒钇铝石榴石激光(Er∶YAG激光)和脉冲染料激光(PDL)。脉冲染料激光可以通过光热解破坏瘢痕内的小血管，促进胶原蛋白的重排，有效改善增生性瘢痕的柔韧性和质地，并减少红斑以及疼痛和瘙痒的相关症状[43]。有研究建议治疗间隔时间为4～6周[44-45],原理是快速再治疗可以防治瘢痕脉管系统的再灌注。但也有研究认为间隔6～8周是最佳的[46-47]。临床研究表明，CO2点阵激光通过降低TGFβ2、TGFβ3和碱性成纤维细胞生长因子的表达，同时增加基质金属蛋白酶-1的表达，抑制了Ⅰ型和Ⅲ型胶原的沉积，从而促进了成熟肥厚性烧伤瘢痕的退化[48]。但CO2更适合于瘢痕稳定后(1年),因此推荐在瘢痕早期使用DPL,而在瘢痕稳定后则采用CO2治疗[49]。掺钕钇铝石榴石激光是一种非烧蚀激光器，其合成的固体晶体由高强度灯泵浦提供长脉冲，这些脉冲在组织中转化为热量。掺钕钇铝石榴石激光利用调制质量切换(Q-Switched)功能，产生波长为1 064 nm的高强度激光束脉冲。这种激光被用于治疗深色胎记、瘢痕、纹身、老年斑和痣，且可抑制病理性瘢痕中的血管生成[50-51]。掺铒钇铝石榴石激光是一种烧蚀性点阵激光，主要用于治疗痤疮瘢痕、皱纹、面部衰老和黄褐斑。它通常使用2 940 nm的波长，相较于CO2激光，更适合较薄的皮肤[52]。在一项随机对照试验中，比较了长脉冲Nd: YAG和点阵Er: YAG激光对面部年轻化的效果。两种激光均显著改善了伤口相关的美学问题，包括眶周皱纹、鼻唇沟、色素沉着和皮肤松弛；不过，Nd: YAG的运行时间更短[53],且能够深入到更深层次的血管，治疗增生性瘢痕的效果更佳。激光治疗因其微创性、精准性和广泛的适应性而受到重视。它能够显著缩小瘢痕的体积，减轻患者的临床症状，并促进组织的再生。因此，早期对增生性瘢痕进行激光干预，不仅有助于降低瘢痕形成的速度，还能提升治疗效果。这种干预能够改善瘢痕的外观、色素沉着、血管分布、柔韧性和厚度。针对不同类型的增生性瘢痕，可能会采用不同种类的激光和光源，具体的治疗方式需根据瘢痕的类型和厚度来决定。然而，需要注意的是，激光治疗在处理由更深层灼伤所引起的瘢痕时，其效果可能并不明显，必须严格控制激光能量的大小。当激光能量过大时，局部皮肤可能会出现红斑、水肿以及色素沉着等不良反应[54]。

3.4药物注射治疗

3.4.1类固醇

局部类固醇药物(常用曲安奈德)注射能够有效减少胶原蛋白和糖胺聚糖的生成，从而抑制成纤维细胞的增殖，达到治疗增生性瘢痕的效果[44]。通过豚鼠烧伤模型的研究发现，糖皮质激素可有效改善真皮微循环[55]。此外，据报道，糖皮质激素可以防止TNF-α诱导的小鼠成纤维细胞凋亡[56]。Sobec等[57]通过建立深二度烧伤兔耳模型，将氧雄龙(一种能产生雄性征的类固醇内酯)局部应用于兔耳朵上，以改善伤口愈合并减少增生性瘢痕的形成。表皮对损伤极为敏感，不仅在炎症启动中起关键作用，还在表皮再生后维持炎症方面扮演重要角色[58]。曲安奈德广泛用于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，主要通过减少炎症和胶原蛋白合成，并发挥血管收缩作用，改善瘢痕外观[59]。由于长期炎症会诱发增生性瘢痕的形成，短期使用曲安奈德有益于改善增生性疤痕和瘢痕疙瘩质地[60]。另一项临床研究显示，重度烧伤患者(>40%的体表面积)每天接受氧雄龙治疗近1年，结果表明类固醇能够降低急性期炎症蛋白，并且没有肝毒性[61]。在进行注射治疗时，建议从瘢痕与正常皮肤的交界部位开始插针，因为在瘢痕形成的初始阶段，瘢痕组织通常较为坚硬，可能导致注射的药物在组织内分散不均匀，同时也可能引起患者的局部不适和疼痛。然而，经过多次注射后，瘢痕组织逐渐软化，可以在瘢痕的中心部位进行注射[62]。因此，应在增生性瘢痕早期局部应用类固醇药物，能够有效减轻瘢痕的炎症并改善其柔软度。然而，需要注意的是，这类药物不应作为长期治疗疤痕的主要手段，因为类固醇药物在瘢痕治疗中容易导致复发，并可能引发局部色素沉着等不良反应，进而引起新的皮肤问题。

3.4.2肉毒素

肉毒杆菌毒素A(botulinum toxin type A,BTXA)是一种由肉毒梭菌或相关物种产生的神经毒性蛋白。BTXA可以通过抑制SP-NK1R信号通路来减少胶原蛋白的分泌[63]。它被用于治疗多汗症和颈部肌张力障碍，因此其安全性和有效性已得到证实[64]。将BTXA注射到伤口部位的肌肉组织中，可以减少瘙痒，促进瘢痕软化，并减少瘢痕挛缩[65]。Jeong, Zhang等[66-67]报道，BTXA治疗增生性瘢痕后，成纤维细胞与肌成纤维细胞的分化显著降低。研究还表明，BTXA能够有效抑制纤维细胞的增殖及其向肌成纤维细胞的分化，从而调节TGFβ1和ECM蛋白的表达[68]。在儿童烧伤后增生性瘢痕的治疗中，BTXA也显示出显著效果[69]。关于BTXA对增生性瘢痕的具体作用机制，目前尚不完全明确，推测其可能通过减少瘢痕的张力以及调节成纤维细胞的细胞周期分布，从而达到治疗效果[70]。BTXA被认为是一种具有广泛应用前景的有效治疗方法，特别适用于增生性瘢痕的管理。BTXA在改善瘢痕的多个方面表现出积极效果，包括减轻瘢痕红斑、缓解瘙痒感、提高瘢痕的柔韧性以及减少其体积，即在瘢痕早期开始注射。需要特别强调的是，在应用BTXA治疗增生性瘢痕时，重复注射是至关重要的，以确保治疗效果的持续性。通常情况下，其临床效应能够维持的时间范围为3～6个月。通过定期进行BTXA注射，不仅可以显著提升治疗效果，还能够有效延长疗效的持续时间，从而持续防止瘢痕的进一步增生和复发。对于增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的治疗，推荐的肉毒毒素稀释浓度范围为20～100 U/mL,每个注射点的剂量应设定为2.5～5 U,注射点之间的间隔应保持在1 cm左右。此外，建议每次注射的总剂量不应超过100 U,以确保治疗的安全性和有效性[71]。此外，注射之间的间隔时间应设定为1个月[72]。然而，BTXA作为病灶内注射的最佳浓度仍不是很明确，值得进一步研究。

4、展望

增生性瘢痕是伤口愈合后的常见并发症，其发病机制仍不完全明确，给治疗带来极大的难题。迄今为止，没有任何治疗能够完全祛除瘢痕。然而，随着对其形成机制研究的深入，可以肯定该过程是一个复杂的动态病理生理过程，涉及多种细胞和细胞外基质等共同参与[73]。临床上，治疗增生性瘢痕的方法包括物理疗法、药物疗法(外用或局部注射)、光电技术治疗和手术治疗等。研究表明，单一治疗方法面临疗效不足和复发率较高的问题，往往需要联合治疗，例如激光联合药物或手术联合药物等。此外，目前新兴的治疗手段，如自体脂肪移植、光动力疗法和基因治疗，在相关模型研究中已表现出一定的疗效。

然而，目前关于瘢痕的治疗时期仍缺乏统一的指导意见。我们通过广泛查阅相关文献了解到，增生性瘢痕在早期(2周～6个月)通常表现为红肿、疼痛和瘙痒等症状。在这一阶段，采用凝胶、压力治疗和肉毒素等治疗手段，可以显著缓解瘢痕的红肿和瘙痒，同时改善瘢痕的整体质地。因此，临床医生需要根据导致瘢痕的不同病因，制定系统化的治疗方案。未来的研究还需增加动物实验及临床研究，进一步探讨在不同治疗阶段，不同治疗方法的具体效果，以便为临床用药提供指导，这些研究旨在针对各种类型的增生性瘢痕于不同阶段，制定更加科学合理的治疗策略，从而实现最佳的治疗效果。

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基金资助:国家自然科学基金资助项目(NO:81660325);省部共建协同创新中心项目[NO:教科技厅函(2020)39];遵义医科大学研究生立项B类(NO:ZYK250);

文章来源:彭金梅,温印,聂开瑜.增生性瘢痕早期防治的临床现状及展望[J].遵义医科大学学报,2024,47(12):1241-1248.