蒙古斑和伊藤痣同属于真皮黑素细胞增多症（dermalmelanocytosis, DM）。DM是由于在胚胎发育过程中，细胞从神经嵴分化迁移至特定表皮位置受阻而停留在真皮层中，导致真皮中存在树突黑色素细胞。人类黑色素细胞迁移在妊娠2.5周开始，并于8.0周内完成。黑色素细胞迁移的分子机制尚不完全清楚，但认为涉及黏附分子如钙黏蛋白、整合素和细胞外基质元素。其中转录因子，如Sox10、Pax3、FoxD3和Mitf可能是负责调节神经嵴衍生的黑色素细胞，而血管内皮细胞-促血小板生长因子（SCF干细胞因子）的配体促血小板生长因子受体c- kit、Wnt蛋白和neuregulin则可能进一步调节黑色素细胞的迁移。随着胚胎生长，真皮树突细胞数量会部分减少，并在出生后局限于真皮的某些区域。形态学上与完成正常迁移并且无树突的典型黑色素细胞痣（nevocytes）不同，且未形成巢穴的倾向[1]。从临床角度看，这些增生可以分为两类主要系列；蓝痣（blue nevus）主要表现为丘疹结节病变，其他DM主要表现为斑片病变。后者根据病变的解剖部位主要进行分类：蒙古斑（mongolian spot；腰骶部位）、太田痣（三叉神经区域）、伊藤痣（肩锁关节区域）。然而，蒙古斑也可分布在肢体部位，被称为异位（异常）蒙古斑[2]。此外，文献中描述了许多蒙古斑和伊藤痣的变体和具有独立临床特征的病例，使得两者的诊断和鉴别诊断更加复杂[3]。较大的DM易对患者产生美容方面的心理困扰。选择性直接破坏真皮黑色素细胞的激光显示出很好的疗效，但暂时性的色素改变，如色素沉着、色素脱失是常见的不良反应，缩短治疗脉宽、降低能量来降低不良反应是目前激光治疗的方向。现就两种外观较为相似的DM：蒙古斑和伊藤痣的鉴别诊断，以及DM的治疗进展作一综述。

1、蒙古斑与伊藤痣的鉴别诊断

1.1流行病学

蒙古斑由德国埃德温·贝兹（Edwin Baelz）于1885年首次提出，但目前越来越多的学者认为“蒙古斑”这个词描述并不准确，原因是除蒙古族以外的人种，如高加索人种中也有该疾病的报道[4]。Zhong等[5]提出，该病改为“先天性真皮黑素细胞增多症（congenital dermal melanocytosis）”可能更为合适，从而减少该词的种族歧视意味。由于亚洲和非洲新生儿皮肤黑色素细胞分布较多，因此蒙古斑更易发生，发病率甚至可达90%~100%。蒙古斑在男性和女性中发病率相同。伊藤痣（nevus of ito）晚于蒙古斑报道，最早由伊藤于1954年描述报道（M Ito, 1954年）。伊藤痣较蒙古斑更为罕见。亚洲人群发病率<0.1%，女性发病率高于男性。

1.2临床表现

蒙古斑因分布于真皮深部，颜色一般为蓝灰色或青蓝色外观。蒙古斑临床表现还有以下几种特殊形式：⑴叠加蒙古斑。一个较深的蒙古斑点覆盖在一片较淡的斑点上。⑵光晕样蒙古斑。当色素斑片和黑素细胞痣存在于蒙古斑区域时，每个病灶周围会出现缺乏真皮黑素细胞的白色边缘。⑶斑点状蒙古斑。表现为成组的斑点状色素沉着[6]，但总体蒙古斑外观颜色较为均匀。而伊藤痣的外观颜色分布不均，可能与其中含有未完全色素化的黑色素细胞前体有关，且部分因为分布在真皮浅层，可能呈黄褐色外观[7]。蒙古斑大小可以差别很大，大小从几厘米到二十多厘米不等。而伊藤痣分布区域和面积范围基本固定。蒙古斑相较于伊藤痣的另一区别是不沿神经分布。好发于骶髂区域,约占80.63%；其他发病部位包括下肢、上背部、上肢、会阴、肩部和胸部等[8]。也有学者将这些不分布于骶髂区域的蒙古斑称为异位蒙古斑，其中分布于上肢的蒙古斑可能会与伊藤痣相混淆，但伊藤痣是固定分布于锁骨上神经和臂外侧上皮神经的后方区域，较少有其他神经累及的报道。偶尔累及颈部一侧、锁骨上区、肩胛骨区和肩关节区。同时伊藤痣也有少数双侧对称分布的报道[7]。1.3组织病理学

病理是鉴别诊断的金标准，蒙古斑和伊藤痣在组织病理学上会有细微的差别。蒙古斑的黑色细胞分布在真皮中下部[1]，细胞形态多样，可呈双极、梨形、椭圆形或不规则形，真皮不伴有间质纤维化反应[8]。伊藤痣分布于真皮中上部，细胞可表现为梭形双极树突状的黑色素细胞[1]。黑素细胞轴与皮肤表面平行，可伴有间质纤维化反应[9]。

1.4电镜表现超微结构

电子显微镜下可见真皮黑色素细胞含有丰富的黑色素小体，其周围有斑片状的外分泌鞘。外分泌鞘在不消退的蒙古斑中高度发达，由细颗粒和细丝组成。此外，鞘与黑色素细胞细胞膜平行，间距20~50 nm。鞘的最大宽度为1.5μm。随年龄增长显著下降（Y Okawa, 1979年）。伊藤痣细胞鞘宽度最高可达3μm，是蒙古斑细胞鞘的2倍。细胞鞘面积最高可占黑色素细胞97%，由致密的板层结构和胶原纤维颗粒组成。随着患者年龄（39岁和64岁）的增加，伊藤痣的黑素细胞鞘未见超微结构改变，反而可能进一步增厚（Y Okawa, 1979年）。

1.5消退可能

蒙古斑与伊藤痣的另一大鉴别诊断特点是蒙古斑倾向于随年龄增长自然消退，大部分蒙古斑从1岁左右开始消退，6岁左右完全消退。少数持续至成人无消退迹象的称之为持续性蒙古斑（persistent mongolian spots）。与之相对的，伊藤痣不会自发性消退，随着青春期的到来，病变可能会变深。持续性蒙古斑的发生率仅为2.8% ~4.1%（A Hidano,1971年）。流行病学统计显示，颜色较深、数量多发、骶骨外、>10 cm的斑块更有可能持续存在[10]。新生儿持续性大面积不消退的蒙古斑可能伴发代谢异常疾病，如黏多糖贮积症（mucopolysaccharidoses） 及单唾液酸四己糖神经节苷脂贮积症（gangliosidosis）[11- 12]。当伴发代谢异常疾病时，除了表现为范发性的骶尾部大面积蒙古斑，还可异常发生在背部、腿部和腹部，同时还可伴有毛发生长[11- 12]。在代谢异常疾病中，积聚的代谢物与Trk蛋白质结合使神经生长因子 （nerve growthfactor, NGF）活性异常增加，这导致表达NGF受体的黑色素细胞异常迁移并触发休眠黑色素细胞的黑色素合成[11]。血管畸形疾病也可同时伴发大面积不消退蒙古斑。最常见的是色素血管性斑痣性错构瘤病 （phacomatosis pigmentovascularis,PPV）。PPV分为5型：Ⅰ型为毛细血管畸形伴表皮痣；Ⅱ型为毛细血管畸形伴真皮黑素细胞增多，伴或不伴有贫血痣；Ⅲ型为毛细血管畸形伴斑痣，伴或不伴有贫血痣；Ⅳ型为毛细血管畸形伴斑痣，以及真皮黑素细胞增多，伴或不伴有贫血痣；V型为先天性毛细血管扩张性大理石样皮肤（cutis marmoratatelangiectatica congenita，CMTC）伴真皮黑素细胞增多[13]。目前，Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ型PPV的病例报道患者均表现为蒙古斑和太田痣。PPV的发病可能与GNA11或GNAQ基因突变相关[14]。GNA11或GNAQ基因突变会降低GTP酶的功能活性，使下游效应通路持续激活，从而导致色素表达异常增加[14]。伊藤痣与太田痣类似，随着年龄增长有进展可能。当伊藤痣逐渐伴发深部不规则肿块时，除了常规与皮脂腺囊肿等常见疾病鉴别诊断外，也应当警惕恶性黑色素瘤的发生（SR Wise, 2010年）。

2、DM的激光治疗进展

由于DM发生在面部较易引起关注，因此目前的治疗进展多集中在太田痣治疗的进展，伊藤痣和蒙古斑的临床治疗进展较少,未来需要更多前瞻性大样本研究来证实两种疾病的确切治疗效果。

2.1治疗年龄

DM建议5岁前开始激光治疗。5岁前激光治疗能更快地达到治疗终点[15]。同时由于身体暴露部位的DM，如头面部太田痣、前臂和小腿蒙古斑易给患儿带来心理压力，5岁前结束治疗也有助于患儿在今后的社会活动中减少心理压力。

2.2治疗间隔

DM推荐6个月以上间隔进行治疗。延长治疗间隔时间有助于减少炎症后色素沉着发生，使得已经被激光选择性破坏的黑素细胞更好地通过巨噬细胞吞噬代谢，从而相应地减少治疗次数和患者经济及心理负担[16]。

2.3治疗手段

2.3.1 Q开关694 nm

激光 黑色素小体对于694 nm波长激光有较强的吸收，因此该激光可用于治疗Ⅲ型以下肤色的DM。不同部位DM对于激光反应有较大差异，对蒙古斑进行Q开关694 nm激光治疗，采用5 mm，3~6 J/cm2，75%暴露部位病灶达到了50%疗效的改善，要显著优于仅有30%非暴露部位达到同样的疗效，提示需进一步研究不同部位疗效差异的原因（M Shirakawa, 2010年）。

2.3.2 Q开关755 nm

激光755 nm波长对于黑色素来说是中等吸收峰，它能够穿透0.5 mm深度以上，从而更有效地治疗真皮色素增多。Q开关755 nm激光的脉宽是70 ns，而黑色素小体的热弛豫时间是15~150 ns[17]，理论上大部分情况下能够有效破坏黑色素小体而不伤及周围组织。对太田痣患者采用3 mm光斑7.2~8.0 J/cm2进行照射治疗，终点反应为皮肤霜白，3~6次治疗后，总有效率为97.92%，总满意率为91.67%，不良反应发生率为6.25%[18]。不同部位的DM对激光757·的反应有较大差异，对不消退蒙古斑采用Q开关755 nm进行治疗，4 mm光斑，4~5 J/cm2，3个月治疗1次，可进行2~12次治疗，骶外蒙古斑疗效优于骶骨部位蒙古斑，且色素沉着发生概率更低，提示临床医师在治疗骶骨部位蒙古斑时需延长间隔时间，增加治疗次数来达到相同的疗效[19]。由于东亚人种治疗术后色素沉着发生率较高，降低治疗能量，增大治疗光斑能够增加激光穿透性，并减少术后色素沉着、疼痛等不良反应，对于<5岁的低龄患儿更为适用。Wu等[20]对比了大光斑低能量模式（5 mm光斑，2.2~2.8 J/cm2能量，10 Hz速度）与传统能量模式（3 mm光斑，5.0~8.0 J/cm2能量，2.5 Hz速度）治疗结果，证实前者大光斑低能量模式能够更有效降低色素沉着的发生率，并且3次治疗后疗效与高能量相当，值得进一步推广。

2.3.3皮秒755 nm激光

皮秒755 nm激光的脉宽在550~750 ps，由于脉宽远远短于黑色素小体的热弛豫时间，因此理论上治疗期间相关的不良反应也会相应减少，同时皮秒产生的光机械作用能够更进一步击碎黑色素小体，提高疗效。Ge等[21]回顾56例太田痣受试者自身对照治疗疗效，皮秒755 nm激光参数为2.0~4.0 mm光斑、1.59~6.37 J/cm2能量，5 Hz频 率 ，Q开 关755 nm激 光 参 数 为3.0 mm光 斑 ，5.0~7.0 J/cm2能量，5 Hz频率，皮秒激光疗效优于Q开关激光疗效，且疼痛度、炎症后色素沉着和色素脱失发生率显著低于后者。Imagawa等[22]和丁佐国等[23]也得出了类似的研究结论，提示了皮秒755 nm激光的安全性和有效性。皮秒755 nm激光似乎对异位蒙古斑和伊藤痣有良好的疗效，仅1次治疗，病灶颜色就改善50%以上。但由于仅为个例报道，未来需要更大样本的研究来进一步证实皮秒755 nm激光的确切疗效[24- 25]。

2.3.4皮秒730 nm与皮秒785 nm激光

皮秒730 nm激光与皮秒785 nm激光同属于皮秒级别激光，吸收峰与P755 nm激光接近，但激光器脉宽更短，两者具有潜在的应用价值[25]。Loh和Wu[26]采用皮秒730 nm激光，250 ps，4.0 mm光斑、1.0 J/cm2能量，4遍重复扫描，1次/月，4次治疗成功改善1例太田痣病灶。另一例患者采用皮秒785 nm激光，300 ps，4.0 mm光斑、1.0 J/cm2能量，4遍重复扫描，1次/月，3次治疗成功改善皮秒755 nm和皮秒1064 nm激光治疗无效的1例太田痣患者。值得注意的是两者均采用低能量高频次的治疗方式，区别于传统高能量低频次的治疗模式，从而缩短了总的治疗周期，并且显著降低了单次治疗的不良反应。

2.3.5 Q1064 nm激光

Q755 nm激光治疗安全窗口大于Q1064 nm激光，但Q开关1064 nm激光穿透深度较Q755 nm激光深，理论上对于深肤色患者能够减少表皮损伤，进一步提升治疗安全性[17]。杨竞等[27]对比了为Q 755 nm激光，参数6.0~8.5 J/cm2，频率2~5 Hz和Q1064 nm激光治疗，脉宽30 ns，能量密度为1000 mJ/P，频率2~5 Hz治疗婴幼儿太田痣，Q1064 nm激光治疗疗效优于Q755 nm激光。但值得注意的是，该研究采用的Q1064 nm激光能量较低，减少了术中的不良反应，可能是疗效优于高能量Q755 nm激光疗效的原因之一。郭国祥等[28]采用了Q1064 nm激光，光斑大小4 mm，能量5~8 J/cm2。曹学等[29]采用了光斑大小3 mm，能量4~7 J/cm2，终点反应为点状出血，均有效治疗太田痣，但治疗次数高于Q755 nm激光。幼儿患者在真皮色素增多症治疗时往往因剧烈疼痛和恐惧而无法有效配合治疗，导致最初几次治疗时会因为头面部或者肢体的挥动，出现部分病灶未治疗而导致花斑样外观。同时，高能量激光需要至少间隔6个月以上治疗，导致治疗周期需在2年左右，患儿和家长心理负担加重。近期有学者提出，对于<5岁的低龄儿童可考虑大光斑低能量1064 nm激光治疗。该激光通过亚选择性光热作用，不破坏黑色素细胞，最大限度地减少患儿皮肤和皮下组织损伤。且治疗间隔缩短为2周，患儿和家属能够期待在更短时间内治愈色素外观。Shin等[8]采用低能量Q1064 nm激光，光班大小7 mm，2.0~2.4 J/cm2,10 Hz速度治疗异位蒙古斑，终点反应为皮肤微红伴出血点，治疗1次/月，患者的平均年龄为16.2个月（2~84个月），激光治疗平均次数为（10.3±4.9）次，治疗的中位时间为14.1个月，不良反应发生率为6.1%，疼痛度较低，提示反复低能量Q1064 nm激光在幼儿大面积DM中的应用价值：对于幼儿来说：创伤更小，疗程更短，术后病灶颜色恢复更加均匀；对于家长来说护理难度较低，总体接受度更高。

2.3.6皮 秒1064 nm激 光

皮 秒1064 nm激 光 相 较 于Q1064 nm激光脉宽更短，能够减少治疗并发症，且相较皮秒755 nm穿透更深，理论上能够治疗更深部的病灶。Yang等[30]采用3~4 mm光斑, 1.8~4.3 J/cm2能量，5 Hz频率，终点反应为轻微紫癜，治疗次数为1~5次。患者1次治疗后疗效评分为2.56分（0分：0疗效；1分：1%~25%疗效；2分：26%~50%疗效；3分：51%~75%疗效；4分：76%~100%疗效），优于Q1064 nm激光，与文献报道的皮秒755 nm激光单次疗效接近[21- 31]。但皮秒1064 nm激光不良反应仅为6.25%，低于文献报道的皮秒755 nm激光并发症26%[21]，提示皮秒1064 nm激光在安全性方面的优势。

3、展望

蒙古斑和伊藤痣可以通过流行病学、临床表现、组织病理学、电镜等方面进行鉴别诊断，但具体部分蒙古斑为何会消退，而伊藤痣又为何会进展，仍需通过组织病理学、基因检测等多种方式进一步进行机制研究来取得突破。通过药物靶向基因治疗真皮黑素细胞增多症，未来可能会成为取代激光治疗减少真皮黑色素细胞，同时降低患儿和家属的生理和经济负担。目前先天性真皮黑素细胞增多症治疗的趋势是从选择性光热作用转向光机械作用或者亚细胞选择性光热作用。但尚缺乏大样本自身对照研究对比不同皮秒激光之间、低能量高频次激光治疗之间的疗效优劣，对不同年龄、不同肤色分组、分层进行进一步设计对照研究有助于了解不同治疗之间疗效的优劣和安全性，从而更好地把握适应证。

参考文献:

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[18]张勤,高润,张显毅. Q开关翠绿宝石激光治疗太田痣的疗效及对患者VAS评分和不良反应的影响[J].中国美容医学, 2023,32(3):75- 78.

[23]丁佐国,赵艳霞,冒进成,等.皮秒翠绿宝石激光与Q开关翠绿宝石激光治疗太田痣疗效比较[J].中国美容医学, 2021,30(3):30- 33.

基金资助:上海交通大学医学院附属第九人民医院临床研究横向课题(JYHX2024008);

文章来源:朱佳芳,常睿,周露琪,等.蒙古斑与伊藤痣的鉴别诊断及先天性真皮黑素细胞增多症治疗进展[J].中国美容整形外科杂志,2024,35(12):756-758+774.