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帕金森病伴睡眠障碍研究进展

2023-12-25 12 上传者：管理员

摘要：帕金森病(PD)是一种与运动和非运动症状相关的大脑退行性疾病，与环境、遗传、神经系统老化等多种因素有关。近年的调查研究显示，中国PD平均患病年龄60岁,在65岁以上人群中，每10万人约1 700名患者。睡眠障碍是PD的非运动症状之一,临床表现包括失眠、白天过度嗜睡、不宁腿综合征、快速眼动期睡眠行为障碍以及睡眠呼吸障碍等多种类型。由于存在个体差异，PD伴睡眠障碍疾病治疗过程中应在医生指导下选择最适合患者个体的药物。本文对PD睡眠障碍发病机制和常用药物治疗方案进行综述,希望能够为今后PD伴睡眠障碍的治疗提供新的思路。

关键词：
不宁腿综合征
大脑退行性疾病
失眠
帕金森病
快速眼动期睡眠行为障碍
白天过度嗜睡
睡眠呼吸障碍
睡眠障碍
非运动症状
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1、概述

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的神经退行性疾病，平均发病年龄60岁，对约1%的55岁以上人群存在影响，且发病率不断上升[1,2]。随着近年来对PD研究的深入，PD非运动症状，如睡眠障碍、认知障碍、嗅觉减退以及体位性低血压逐渐被人们重视起来，非运动症状能在PD病程的任何阶段出现，经常先于运动症状，被认为是决定PD患者生存质量最重要且普遍的因素[3,4,5]。睡眠障碍是PD最常见的非运动症状之一，甚至常作为PD患者的首发症状被发现[6]，包括失眠、白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）、不宁腿综合征（restless legs syndrome,RLS）、快速眼动期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）以及睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing,SDB）等，单独出现或同时出现多种。研究发现，睡眠障碍能增加患者抑郁、高血压、心脏病、糖尿病的风险，长期失眠会让患者健忘，使患者生活质量和功能显著下降[7]，给患者、家庭和社会带来巨大的负担，因此，关注PD患者睡眠障碍十分重要。本文就PD相关的睡眠障碍类型以及常用药物治疗方案进行综述，以期为临床治疗提供新的思路。

2、失眠

失眠是一种睡眠开始和维持过程发生障碍，导致睡眠质量和时长无法满足个体需要，对患者白天活动有明显影响（如注意力下降、疲劳和反应迟钝等）的睡眠障碍，是PD中最常见的睡眠障碍，发生率30%～80%[8,9]，有时在运动功能障碍出现前发现，PD患者最常见的失眠类型是睡眠维持障碍，也被称作睡眠碎片化[10,11]。有学者指出慢性的睡眠碎片化造成PD患者的认知障碍，包括注意力缺陷、工作记忆能力和语言的流畅性受到不同程度的影响。PD患者的抑郁情况和病程可能导致失眠[12],PD患者的多种症状，如肌张力障碍、情绪改变、夜间运动减少、非运动症状（遗尿、疼痛）等似乎都会对睡眠产生不同程度的影响[13,14]。抗帕金森病药物能够改善PD非运动症状和夜间运动，一些药物也可用来治疗失眠或其他类型的睡眠障碍，但部分PD治疗药物会引起精神错乱和夜间烦躁，从而导致患者失眠（如拟多巴胺类药物可导致失眠、噩梦和焦虑症状，左旋多巴增效剂司来吉兰的代谢产物苯丙胺类具有兴奋作用），使患者的用药计划调整非常困难。

对PD失眠患者的管理首先要对其正在使用的抗帕金森病药物进行评估，多巴胺激动剂对PD的运动和非运动症状具有明显的治疗效果，且能够减少辅助左旋多巴的剂量，使其成为治疗PD失眠的选择之一[15]。不同类型的多巴胺受体激动剂展现的治疗效果不同，缓释剂能比速释剂带来更好的治疗效果。多巴胺受体激动剂似乎存在剂量依赖作用，高剂量多巴胺受体激动剂的使用更容易使患者从睡眠状态中苏醒，而低剂量的多巴胺激动剂被证明能够促进睡眠，改善患者睡眠质量[16]，但多巴胺激动剂的使用也会导致患者白天嗜睡和突然睡眠。同样具有改善主观睡眠质量的药物还包括镇静抗精神病药物喹硫平和多塞平[17,18]，这些药物可治疗情绪障碍，对夜间疼痛也有治疗效果，有助于患者获得更好的睡眠。非苯二氮类药物右佐匹克隆是被广泛使用的安眠药，抑制呼吸的风险较低，有很好的安全性[19]。褪黑激素和褪黑激素激动剂，如阿戈美拉汀等对抑郁症和睡眠障碍具有双重治疗作用[20,21]，能同时治疗PD伴情绪障碍和睡眠问题，对PD患者有巨大的应用潜力。还有研究证实唑尼沙胺能够改善PD的睡眠障碍、运动症状、冲动控制障碍、认知障碍和抑郁症，对病情复杂的PD患者是不错的选择[22,23]，不同药物可能带来不同的不良反应，临床应用时应仔细判断。

3、白天过度嗜睡

EDS是指发生在一天中任何时间段的一种在不适当时间、地点的短暂嗜睡或睡眠，是常见的PD非运动症状之一[24]，影响约1/3的PD患者。健康人群和PD患者EDS发病率类似，但随着疾病进展，EDS的患病率也会随之升高。EDS-PD患者有睡眠猝发的可能，并不拥有入睡前身体困倦的感觉，被认为是不可抑制的入睡，毫无征兆地发生，使患者没有能力在特殊情况下作出反应或必要的保护措施，对PD患者及其照顾者的日常生活产生很大影响，特别是在驾驶过程中，若睡眠发作会造成十分严重的后果，对患者的生命安全产生极大威胁，其危害程度甚至超过PD运动症状，充分表明对EDS早期识别和治疗的必要性。

PD患者EDS的管理并不简单，需了解其潜在机制并做出对应措施，必须排除癫痫发作、相关心理疾病以及晕厥等可能，确保正确诊断EDS。研究指出，左旋多巴和多巴胺受体激动剂联合治疗带来的EDS风险最大[25]，司来吉兰、恩他卡朋与金刚烷胺对EDS无影响[26,27]，而多巴胺受体激动剂和司来吉兰分散片的联合使用或能改善EDS情况[28]。若仍未能改善症状，可考虑使用莫达非尼，一项PD患者EDS的Meta分析显示，莫达非尼能够治疗PD患者白天过度嗜睡症状[29]。羟丁酸钠的使用也能缓解PD患者EDS和疲劳症状，并有增加慢波睡眠的效果[30]。一多中心双盲随机对照试验显示，褪黑激素治疗能够使试验组总夜间睡眠时间明显超过对照组，褪黑激素的使用使睡眠质量、白天过度嗜睡和主观失眠障碍均能得到明显改善[31]。

4、不宁腿综合征

RLS是神经系统的一种常见的感觉运动疾病，表现为休息时感到肢体不适、无法控制地想要移动双腿的冲动，同时具有一定的肢体感觉异常，如蚁走感、酸麻感或针刺感等，这种感觉可能因腿部不活动引起并加重，具有昼夜节律模式，多发生在夜间，伴有明显不适，症状在休息时明显，运动后缓解[32]。RLS在一般人群中的患病率为4%～10%，而在PD患者中RLS发病的概率是其2～3倍[33]。研究指出，随着PD病程的进展与PD治疗药物的持续使用，RLS的患病风险也随之增加[34]。RLS是PD患者常被忽视的症状，研究发现近40%的PD患者出现过类似的腿部不安症状，但只有15%符合RLS的诊断标准[35]，而实际的患病率可能更高。RLS的发病机制并不清楚，可能与一些抗抑郁药物或精神安定药物的不良反应有关[36]。RLS易与其他疾病混淆，如非PD导致的关节炎、腿部痉挛和肌肉疼痛等，以及PD相关的下肢肌张力障碍，需要临床医生仔细判断。

左旋多巴和多巴胺受体激动剂是治疗PD的金标准，也是目前循证医学推荐的治疗药物，对RLS也有一定的治疗作用，对大多数PD患者耐受性良好[37]。多巴胺受体激动剂的使用在症状获得一定改善时易出现耐受，需不断增加药物的使用量，可能发生症状恶化综合征，也存在加重RLS症状的风险，间歇使用最低有效剂量的左旋多巴能够避免RLS症状由于半衰期短在早晨反弹的情况。当发生症状恶化综合征时，需及时将药物调整为非多巴胺能药物或长效多巴胺能药物。有学者提出避免使用其他的多巴胺激动剂，仅推荐使用左旋多巴。最近也有研究显示，多巴胺能受体激动剂普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀能够改善夜间RLS症状，改善运动症状[38,39]。研究表明，α2δ配体加巴喷丁、普瑞巴林和加巴喷丁恩那卡比被证明在RLS的治疗中比多巴胺激动剂更为有效，α2δ配体不会造成多巴胺能问题，如白天过度嗜睡、症状恶化综合征和幻觉，适合中重度RLS患者[40]。报道同时记录了阿扑吗啡对PD中RLS也有治疗作用，能够缓解疼痛和痉挛，但只有在其他治疗对晚期PD无效时，才将其作为辅助治疗手段。异茶碱、左旋多巴-卡比多巴肠凝胶和沙芬酰胺可能也具有治疗RLS的作用，但相关研究较少[41,42]，不能作为可靠证据。

5、快速眼动期与睡眠行为障碍

RBD指的是在快速动眼期间肌肉变松弛，并出现与梦境相关的运动为特点的一种发作性疾病，发作时可给自身及同床伴侣带来伤害，并破坏睡眠的完整性[43]。RBD疾病特征为在快速动眼期间伴多梦、间歇性或持续性的肌张力升高和梦境演绎等行为，轻则肌肉抽动，严重者也可出现各种剧烈复杂的动作，如坠床、跳跃、钳制、抓取、挥拳、喊叫、唱歌、讲话等，甚至还会出现伴随梦境里的相关暴力行为，导致患者伤人或自伤。只有1%的普通成年人患RBD，但在PD患者中RBD的患病率高达30%～62.5%[44]。RBD能够在PD患者出现运动症状之前或之后发生。研究表明，伴RBD的PD患者往往出现更严重的运动和非运动症状[45],RBD被认为是运动功能恶化和预后不良的前兆，同时RBD出现包括幻觉、便秘、认知障碍和抑郁等非运动症状的风险也更高。控制RBD已成为PD患者不可忽视的问题。脑干运动中枢和脑干核障碍或许是引起RBD的原因。研究发现，PD和RBD有共同的发病机制，如micro RNA的异常表达和慢性神经组织损害。有报道指出，多巴胺系统可能参与了PD中RBD的进展[46]，这解释了PD患者中RBD的高发病率。

针对RBD的治疗，首先要确保患者的睡眠环境安全，30%～81%的RBD患者发生伤害性行为，威胁患者及伴侣的安全，其中发生最多的是骨折、撕裂伤和体表瘀斑。氯硝西泮是治疗RBD的一线药物，能够显著减少外伤和RBD行为，但在PD患者的使用过程中应严格监控，可能会加重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS），引起白天嗜睡以及意识模糊或摔倒风险。褪黑素治疗PD伴RBD患者有明显疗效，3～12 mg褪黑素能够明显控制RBD症状，不良反应轻，主要包括妄想、幻觉和日间嗜睡。目前的研究尚不能确定左旋多巴是否对RBD有确切的疗效，罗替戈汀是目前已知唯一对RBD有效的多巴受体激动剂，可提高PD伴RBD患者的睡眠质量，改善RBD相关运动频率以及严重程度[23]。多奈哌齐可能对RBD起一定的缓解作用，但是否能用来治疗RBD还有待商榷。镇静催眠类药物佐匹克隆和右佐匹克隆，以及氯氮平和卡马西平似乎也能治疗RBD，但相关证据较少，剂量和标准化疗程存在争议，目前尚无足够证据证明其疗效及安全性。

6、睡眠呼吸障碍

SDB的主要特征是睡眠时出现呼吸功能异常，也可伴清醒时的呼吸困难，15%～76%的PD患者有睡眠呼吸障碍，这种差异主要来自于不同的研究方法，以及不同试验采用的不同评分体系。国际睡眠疾病将SDB分为中枢性睡眠呼吸暂停综合征、睡眠相关低血氧症及孤立症状、OSAS、睡眠相关肺泡低通气综合征和正常变异五类。随着年龄增长，SDB的患病率也随之增加，其中OSAS为最常见的SDB类型。OSAS的特征是上呼吸道在睡眠期间部分或完全梗阻，40%～60%的PD患者可发生OSAS，也有证据显示，PD患者发生OSAS的可能性比非PD患者更小。OSAS患者伴很多问题，如夜间意识模糊、白天嗜睡障碍、心律失常、难治性高血压和夜尿等。在普通人中，OSAS的患病率与体质量呈正相关，但在PD患者中二者并未显示出相关性，提示PD患者与普通人群发生OSAS的机制可能存在差异。PD患者出现SDB症状时，可带来认知障碍、乏力、白天嗜睡、高碳酸血症以及各种精神、心血管及神经系统疾病。Elfil等[47]的研究显示，OSAS可能会增加PD患者认知障碍和运动症状加重的风险。

PD患者和普通SDB患者的治疗方式相同，持续气道正压通气（continuous positive airway pressure,CPAP）是OSA治疗的金标准。Seppi等[33]的研究证明CPAP对EDS和改善睡眠有明显疗效，CPAP的长期使用能够明显改善患者的睡眠质量和认知障碍，以及白天过度嗜睡情况。已有研究证明左旋多巴的使用有助于OSAS的治疗，被作为CPAP治疗SDB的替代疗法。其他治疗手段包括体位疗法、定制的下颌前移装置、鼻腔呼吸器等。

7、结论与展望

睡眠障碍在PD患者中的发病率很高，被报道最多的睡眠障碍包括失眠、EDS、RLS、RBD以及SDB，它们可能单独出现，也可能同时出现。PD睡眠障碍对患者生活质量的影响较大，医务人员应对其发病类型有充分了解，提高对症治疗能力，减轻患者痛苦。随着科学技术的进步，PD伴睡眠障碍的发病机制与治疗将会有很大飞跃，期待未来有更多高质量的临床研究对相关内容进行探讨。

参考文献:

[1]海俊杰,江名芳,朱海波.唑尼沙胺治疗帕金森病的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2023,26(2):261-264.

[24]郝梦蝶,张利杰,杨新玲.帕金森病相关日间过度嗜睡的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2022,25(8):1030-1034.

基金资助:成都市医学科研课题(编号: 2022350) ;

文章来源:陆晓双,李成,高霞等.帕金森病伴睡眠障碍的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(01):108-112.