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重组人血管内皮抑制素治疗食管癌的研究进展

2021-02-26 213 上传者：管理员

摘要：重组人血管内皮抑制素是一种新型抗血管生成药物,能够抑制血管内皮细胞生成,降低血管内皮生长因子水平。近年来研究发现重组人血管内皮抑制素注射液(商品名:恩度)可以抑制食管癌细胞生长,联合放化疗治疗食管癌可以提高临床疗效。本文主要针对恩度治疗食管癌的研究进展做综述。

关键词：
临床疗效
抗血管生成药物
癌细胞生长
重组人血管内皮抑制素
食管癌
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食管癌是我国最常见的恶性肿瘤,发病率和病死率较高,其病理类型有食管鳞状细胞癌、食管腺癌和食管小细胞癌等[1,2,3]。手术切除可以治愈早期食管癌患者,但有机会接受手术的患者不足半数,因此放化疗是食管癌治疗的主要手段[4,5]。抗血管生成药物治疗联合放化疗能够提高多种肿瘤患者的治疗效果,是当前肿瘤领域的研究热点之一[6]。重组人血管内皮抑制素注射液(商品名:恩度)是我国自主研发的重组人血管内皮抑制素,在内皮素母体的N端添加了9个氨基酸序列,延长了半衰期,并提高了生物活性和稳定性[7]。应用恩度治疗食管癌取得了许多研究进展,本文就这些研究进行综述报道。

一、恩度抑制食管癌细胞生长

Han等[8]发现在加入恩度一定时间后,人食管癌细胞株Eca-109和TE-1的细胞增殖受到明显抑制;在同等条件下,加入恩度的实验组细胞在24h后所出现的自噬体较对照组成倍增加,这可能是通过调节抑制血管内皮生长因子受体下游丝氨酸/苏氨酸激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路发挥作用。于俊岩等[9]将食管癌细胞株KYSE150细胞接种于24孔板中,分为对照组及低、中、高剂量实验组,实验组分别用加入恩度100、200、400μg/mL;MTT实验显示,48h后四组细胞增殖抑制率分别为(7.28±1.32)%、(21.12±3.87)%、(32.38±3.82)%和(47.95±6.59)%,48h后四组细胞凋亡率分别为(2.11±0.89)%、(5.63±1.54)%、(8.14±2.31)%和(15.31±2.07)%,四组细胞增殖抑制率和细胞凋亡率比较差异有统计学意义,表明恩度可以抑制食管癌细胞的活性,促进细胞凋亡。

二、恩度联合化疗治疗食管癌

孔霞等[10]探讨恩度与紫杉醇对Eca-109细胞增殖和凋亡的影响,按照处理方式将细胞分为对照组、恩度组、紫杉醇组、恩度+紫杉醇组,MTT实验显示,48h后四组Eca-109细胞抑制率分别为(33.62±2.30)%、(49.14±1.45)%、(56.29±0.71)%和(41.88±1.23)%,四组细胞抑制率比较差异有统计学意义;恩度+紫杉醇组中细胞形态学改变最为明显,死亡细胞数目最多,细胞凋亡率最高。赵意等[11]探讨恩度联合TP方案(紫杉醇+顺铂)化疗的协同作用,成功构建食管癌细胞裸鼠实验模型,对照组、恩度组、化疗组和联合组小鼠肿瘤重量分别为(1.654±0.040)、(1.360±0.037)、(0.610±0.029)和(0.445±0.070)g,比较差异有统计学意义;恩度组、化疗组和联合组肿瘤重量抑瘤率分别为17.17%、63.12%、73.10%;在21d时联合治疗组裸鼠的肿瘤体积最小,抑瘤率最高,表明恩度联合化疗抗肿瘤具有协同作用,研究结果同Chang等[12]研究类似。于俊岩等[9]采用恩度对TE-1细胞荷瘤裸鼠进行干预,恩度组成瘤裸鼠的血管内皮生长因子C和淋巴管内皮细胞透明质酸受体1表达水平均低于对照组。汪学昌[13]观察恩度联合TN方案(紫杉醇+奈达铂)治疗晚期食管癌患者疗效,试验组疾病控制率和中位无进展生存期为80.0%和5.9个月,优于对照组的53.3%和5.4个月。Deng等[14]研究发现,DP方案(多西他赛+顺铂)化疗组和恩度联合DP方案组不良反应情况、临床缓解率和稳定率相仿,虽然恩度联合DP方案组平均通过时间增加,但血管内皮生长因子、血流量、血容量、表面通透性水平较治疗前更低,基本肯定了恩度的协同作用。

三、恩度联合放化疗治疗食管癌

同步放化疗是晚期不可切除食管癌患者的重要治疗选择[5]。Lv等[15]进行恩度联合放化疗的Ⅱ期临床试验,63例食管鳞状细胞癌患者均接受调强放疗60～66Gy/30～33F/6～7周联合DP方案化疗,恩度联合放化疗组治疗反应率升高,1、2年总生存率升高,中位无进展生存期延长,血流量和血容量下降,且全组患者未出现严重的不良反应。Zhong等[16]研究不可切除的且无远处转移的38例局部晚期(T4或Ⅳa期)食管鳞状细胞癌患者,恩度联合放化疗组1、3年总生存率升高,中文总生存期和中位无进展生存期延长,且全组不良反应未明显增加,表明恩度联合放化疗可以作为治疗局部晚期不可切除食管癌患者的一种有效手段。Jiang等[17]研究45例食管癌患者,发现恩度联合放疗总有效率更高,提示恩度能提高放疗疗效。刘英杰等[18]研究62例中晚期食管癌患者,发现恩度联合放疗组疾病缓解率更高且血管内皮生长因子水平更低。乔滨等[19]的研究也肯定了恩度联合放化疗治疗在降低中晚期食管癌患者血清血管内皮生长因子水平的价值。田青等[20]回顾性分析了2013—2015年原发灶局部复发的58例食管癌患者,接受再程放疗+替吉奥+恩度治疗的观察组治疗有效率更高仅接受再程放疗同步联合替吉奥的对照组,而两组不良反应和1、2年生存率比较无统计学差异。由于不同研究样本量的限制,研究结果也不尽相同,如王武龙等[21]研究发现,恩度联合放化疗组和单纯放化疗组在不良反应发生率、治疗有效率及生活质量提高方面比较无统计学差异。

四、恩度治疗食管癌的作用机制

食管癌是一种实体肿瘤,其病理进程与血管生成密切相关。当肿瘤的直径超过1mm就会产生乏氧,组织乏氧会诱导血管生成[22]。恩度可以作用于新生血管内皮细胞并抑制其迁移,诱导其凋亡,其具体机制有待于进一步的研究。目前已知可能从以下几个方面发挥作用:(1)特异性地抑制血管内皮细胞增殖、促进血管内皮细胞凋亡,从而抑制新生血管生成和肿瘤生长,延缓其生长,改善肿瘤组织的乏氧状态,增强肿瘤细胞的放化疗敏感性[23]。(2)通过下调血管内皮生长因子和乏氧诱导因子1水平发挥作用[24,25]。血管内皮生长因子升高提示肿瘤新生血管活跃,能够为肿瘤提供更多的营养。血管内皮生长因子高表达的食管癌患者预后更差,且可能与放化疗抵抗密切相关,恩度可以降低血管内皮生长因子水平发挥治疗作用[26]。乏氧诱导因子1是一种氧依赖性转录激活因子,当组织氧浓度降低时,其通过一系列反应启动微血管生成,促进肿瘤血管新生,参与肿瘤转移等[27,28]。(3)调整细胞周期。G2/M期细胞对放疗敏感性最强,恩度可能通过影响细胞周期,使细胞阻滞在G2/M期,增强放射敏感性[25]。

五、小结与展望

目前恩度联合放化疗治疗食管癌的研究多以国内研究为主,许多研究结果肯定了恩度在食管癌患者放化疗中的协同作用,且不良反应可耐受。但是笔者也发现很多研究是小样本的回顾性研究,不可避免的存在很多局限性。目前仍存在几点困惑,比如对于恩度联合治疗的优势人群筛选以及联合治疗方案优化等,这些仍需要许多前瞻性的大样本随机对照试验进行深入探讨。

参考文献：

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[9]于俊岩,郭红亮,田向阳,等.重组人血管内皮抑制素对食管癌细胞增殖､凋亡及侵袭作用的机制研究[J].中国临床药理学杂志,2018,34(19):2313-2316.

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[21]王武龙,刘斌,胡琦,等.放疗同步替吉奥联合恩度对老年食管癌患者的疗效观察[J].当代医学,2017,23(32):33-35.