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术前游离脂肪酸水平预测胃癌术后炎性反应及并发症的价值

2024-02-21 8 上传者：管理员

摘要：目的:探讨血浆中术前游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)水平在预测胃癌术后炎性反应及并发症中的价值。方法:选取2017-2022年我院200例胃癌患者的临床资料。按照Clavien-Dindo分类，Ⅱ级以上56例为并发症组，144例为无并发症组。比较两组患者手术前FFA、体质量指数(body mass index, BMI)、白蛋白及血脂指标差异，筛选出影响术后并发症的单因素指标，并进行Logistic回归分析。将危险因素纳入受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic, ROC),评价各因素对胃癌术后并发症的诊断价值。比较术前及术后FFA水平变化对术后并发症的诊断价值。以术前FFA截断值为界分为高FFA组与低FFA组，比较两组术后炎性反应指标[C-反应蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin, CAR)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)]的差异。结果:单因素结果显示，并发症组术前FFA显著高于无并发症组，而术前胆固醇及高密度脂蛋白显著低于无并发症组，差异具有统计学意义(P<0.05)。BMI在两组比较中，组间差异具有统计学意义(P<0.05);多因素Logistic分析显示：术前FFA是影响胃癌患者并发症的独立危险因素[OR=7.407(3.610～15.196),P<0.05];绘制胃癌患者术前FFA、BMI对术后并发症诊断价值的ROC曲线，结果显示曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为0.784、0.564;术前及术后FFA水平ROC曲线下面积显示：术前FFA的AUC均大于术后FFA及两者变化差值的AUC,表明术前FFA对并发症诊断价值大于后两者。高FFA组术后第3天(postoperative day 3,POD3)炎性反应指标(CAR、CRP)显著高于低FFA组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:术前FFA对胃癌术后并发症的预测能力高于BMI;术前FFA升高增加胃癌术后的炎性反应程度，并增加术后并发症发生的可能性。

关键词：
C-反应蛋白
外科手术
游离脂肪酸
炎性反应
胃癌预后
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胃癌是世界上第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因[1,2]。迄今为止外科手术依然是治疗胃癌最有效的方法，手术所致的并发症也成为了影响患者长期生存的关键因素[3,4,5]。

胃癌术后常见并发症有切口感染、出血、吻合口瘘、梗阻和肺炎等。近年来，一些全身炎性反应标志物，包括C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、C-反应蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin, CAR)、血小板与淋巴细胞比值和中性粒细胞与淋巴细胞比值，已被用于预测胃癌术后并发症[6,7,8,9]。此外，本团队研究得出体质量指数(body mass index, BMI)、血糖、预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)也与胃癌术后恢复有关[10,11,12]。

肥胖人群常常伴有游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)升高，长期FFA升高具有脂毒性，不仅可以导致胰岛素抵抗，而且在胰岛素靶向组织(肝脏和骨骼肌)中诱导炎症事件[13]。因此，本研究的目的是探讨术前FFA对胃癌术后炎性反应及并发症的预测价值。

1、资料和方法

1.1 研究对象

回顾性研究2017年01月01日至2022年12月31日我院200例胃癌患者，纳入标准：(1)病理检查证实为胃癌；(2)临床资料详细完整；(3)胃癌D2根治术。排除标准：(1)术前输注脂肪乳的患者；(2)术前感染对CRP水平有影响的患者。所有患者术前及术后第3天采血，记录以下数据：年龄、性别、术前BMI[世界卫生组织(WHO)分类进行分类]、TNM分期(第八版AJCC/UICC胃癌分类)、血浆FFA、甘油三脂、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、CRP(POD3)、血清白蛋白、手术方式(入路方式、切除方式)、术中出血量、住院时间。收集数据由一名研究人员录入，第二名研究人员复核。本研究遵循我院和国家有关医学伦理委员会的相关规定。

1.2 胃癌术后并发症定义

术后并发症定义为住院期间或术后30天内发生的并发症。所有并发症均根据Clavien-Dindo分级系统[14]进行分类，见表1,其中级别超过 II 级被认为需要医学干预。并发症为0级或I级的患者分为无并发症组，并发症为II级及以上的患者分为并发症组。术后并发症主要包括：术后肺炎、腹腔感染、切口感染、肠梗阻、吻合口瘘。并发症的诊断标准为：(1)术后肺炎定义为患者有呼吸道症状，体温大于38.5 ℃,痰培养阳性，或肺部CT提示新发的或进展性的浸润影或磨玻璃影。(2)腹腔感染是指患者出现腹部症状，影像学检查提示腹腔感染或者腹腔穿刺抽出脓液，引流液细菌培养阳性，或血细菌培养阳性。(3)切口感染是指手术切口出现红肿热痛，并伴有血性或脓性的渗出物，细菌培养阳性，需使用抗生素。(4)肠梗阻是患者出现痛、吐、涨、闭等临床症状，且CT、造影提示肠梗阻。(5)吻合口瘘定义为上消化道造影可见造影剂外溢，引流管引流出消化液、脓性液体或气体。

1.3 方法

所有研究对象于清晨空腹抽取静脉血3 mL,离心分离血清，分析仪器贝克曼生化仪AU58,采用酶比色法检测FFA,试剂为FFA检测试剂盒，操作按说明书进行，结果计算：FFA浓度(mmol/L)=FFA标准浓度

1.4 统计学方法

采用SPSS 27.0 软件对数据进行统计分析，连续变量均采用平均值±标准差表示，Shapiro-Wilk(SW)检验数据正态性。t检验被用来比较定量资料两组间差异，分类变量数据以数字(%)表示，卡方检验被用来比较组间差异。对差异有统计学意义的单因素进行多因素Logistic回归分析，引入水平为0.05,剔除水平为0.10,筛选出影响术后并发症的危险因素。通过ROC曲线分析计算曲线下面积(AUC),P<0.05为差异具有统计学意义。

表1 手术并发症Clavien-Dindo分级

2、结果

2.1 患者一般资料分析

200例患者中，男性131例，女性69例，中位年龄为62岁。在这些胃癌患者中，96例(48.0%)接受开腹胃癌根治手术，104例(52.0%)接受腹腔镜下胃癌根治术。 61例(30.5%)胃癌患者行全胃切除术，行近端及远端胃切除术分别为4例(2.0%)和135例(67.5%)。根据第八版AJCC/UICC胃癌分类，I/II/III期患者分别为59/46/95例。中位总住院时间为17天，中位术后住院时间为13天，中位出血量为100 mL。其中，BMI、总住院时间及术后住院时间在并发症组与无并发症组差异具有统计学意义(P<0.05)。56例(28.0%)患者出现术后并发症。其中，术后肺炎33例，切口感染4例，腹腔感染7例，吻合口瘘6例，肠梗阻6例。所有患者的详细临床病理特征见表2。

表2 并发症组和非并发症组胃癌患者临床病理特征的比较n(%)

2.2 两组患者术前指标比较

并发症组术前FFA显著高于无并发症组，而术前胆固醇及高密度脂蛋白显著低于无并发症组，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组术前甘油三酯、白蛋白及低密度脂蛋白比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 并发症组和非并发症组胃癌患者术前实验室指标的比较

2.3 多因素Logistic回归分析

选择表2、表3中可能影响胃癌术后并发症的因素，通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线得出指标临界值。术前FFA以 0.445 mmol/L,胆固醇以3.405 mmol/L,高密度脂蛋白以1.005 mmol/L作为临界值进行二分类，并纳入二元Logistic回归分析，结果提示：术前FFA是影响胃癌术后并发症的独立危险因素[OR=7.407(3.610～15.196),P<0.05],而BMI、术前胆固醇及高密度脂蛋白无明显预测价值(P>0.05),见表4。

表4 胃癌术后并发症相关危险因素Logistic回归分析

2.4 预测价值

既往研究表明，体质量指数(body mass index, BMI)可作为胃癌术后并发症预测指标[15],比较术前FFA与BMI预测的准确性，采用受试者工作曲线，见图1。术前FFA曲线面积(AUC)为0.784,最佳截断值为0.445 mmol/L,其敏感性和特异性分别为69.6%和77.8%,约登指数(Youden's index)为0.474。依图1可见术前FFA在预测胃癌术后并发症方面优于BMI。

图1 术前FFA、BMI评估胃癌预后的ROC曲线

2.5 术前及术后FFA水平对胃癌术后并发症的诊断价值

采用受试者工作曲线评估术前及术后FFA水平对胃癌术后并发症的诊断价值，见表5。术前FFA的AUC均大于术后FFA及两者变化差值的AUC,可见术前FFA对胃癌术后并发症的诊断能力强于术后游离FFA及二者变化差值。

表5 术前及术后FFA水平AUC 的比较

2.6 高、低FFA组术后炎性反应指标的比较

根据术前FFA的临界值将患者分为高 FFA组(FFA≥0.445 mmol/L,n=129)和低FFA组(FFA<0.445 mmol/L,n=71),见表6。高FFA组患者术后第3天炎性反应指标(C-反应蛋白/白蛋白比值、C-反应蛋白)明显高于低FFA组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3、讨论

外科手术是胃癌治疗的主要手段，手术并发症不仅延长住院时间，甚至影响患者日后生活质量和远期生存。PAPENFUSS等[16]对2 580例胃癌手术患者进行统计，术后并发症的总发生率为23.6%,30天内死亡率为4.1%。BMI在本研究中并不是胃癌术后并发症的预测指标，这与既往研究不相符[15]。原因可能为癌症发展过程伴随机体营养水平降低，患者就诊前出现体重下降。目前，大约31%～87%的恶性肿瘤患者存在营养不良，约15%的患者在确诊时6个月内体重下降超过10%。HAUGSTVEDT等[17]通过对1 165例胃癌患者研究得出，术前体重减轻的患者并没有增加术后并发症发病率，但确实使术后死亡率增加。其次，BMI并不能反映体内脂肪的分布情况，如内脏脂肪、皮下脂肪或异位脂肪[18,19]。本团队曾研究得出内脏脂肪面积与手术不良结局有关[20],FFA可以反应体内脂肪水平[21],游离脂肪酸代谢升高预测胃癌术后并发症优于BMI。因此，本研究证明胃癌患者术前高FFA可以提供重要预后信息，从而提高临床医生对患者预后的认识。

表6 高FFA组与低FFA组胃癌术后炎性指标比较

游离脂肪酸(free fatty acid, FFA),主要以两种形式存在于生物体中—在血浆中循环FFA和细胞内细胞质中的甘油三酯。肥胖患者由于脂肪酸代谢紊乱，脂肪细胞储存脂肪酸的能力受损，使大量脂肪酸释放入血，形成高脂肪酸血症，最终沉积在非脂肪组织(胰腺、肝脏、骨骼肌、心肌和肾脏),导致脂毒性的产生。脂毒性的定义最早由LEE等[22]在1994年提出，主要用于阐明2型糖尿病发病前和发病时肥胖相关β细胞改变的发病机制。随着研究的深入，FFA升高所引起的脂毒性涉及的机制包括：胰岛素抵抗、炎症、内质网应激及氧化应激[23]。

大量FFA进入胰岛β细胞，在线粒体中无法完全β氧化，从而产生有毒酯化物(二脂酰甘油和神经酰胺),这两种酯化物可抑制胰岛素信号传导，导致胰岛β细胞损伤和胰岛素分泌受损[21]。有研究表明，胰岛素抵抗会使术后应激的分解代谢障碍，术后并发症的发生率增加[24]。肥胖患者体内高FFA使促炎细胞因子和趋化因子水平升高[25,26],使机体处于慢性炎症状态。FFA升高除了使外周组织产生胰岛素抵抗，还可通过多种通路诱导炎症，激活Toll样受体4(TLR4)触发先天免疫细胞(外周血单核细胞)内信号通路，并激活促炎NFκB途径，导致促炎细胞因子的产生—白细胞介素6和8(IL6,IL8)和肿瘤坏死因子α(TNFα),进而促进肝细胞产生大量CRP[27,28],这与本研究得出术前FFA升高增加术后炎性反应结果相一致。FFA能够通过c-Jun N末端激酶(JNK)和p6 Ras-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化诱导巨噬细胞分泌促炎细胞因子(TNFα和IL38),增强炎症反应[29]。FFA也是NLRP3炎症小体的调节因子[30],炎症小体既是先天免疫系统的受体又是传感器，可调节炎症的诱导等一系列活动。

先前研究已经证明，术后CAR、CRP是术后并发症主要预测因素[6,7]。术后CAR、CRP升高与手术引起的炎症反应有关。手术创伤产生的炎症反应是非特异性的，早期单核细胞进入组织损伤部位分化为巨噬细胞，并大量分泌细胞因子(IL6、IL1b、TNFA和IL8),当细胞因子升高到一定浓度时，肝细胞会产生大量CRP[31,32]。LUO等[6]和WINSEN等[33]通过对胃癌术后患者分析得出：术后CRP是预测胃癌术后并发症的良好指标。然而，术后CAR、CRP的升高存在滞后性，需术后3天达到峰值[6]。在本研究中，术前FFA可以较早预测胃癌术后并发症。

在动物实验中，MIAO等[34]使用特异性抗体结合肥胖小鼠体内的脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(A-FABP),该蛋白在脂肪酸介导炎症中起着重要作用。与对照组相比，使用特异性抗体的小鼠脂肪组织中促炎细胞因子的表达下调，包括TNFα、单核细胞趋化蛋白-1和IL6。SAALBACH等[35]通过减少患有慢性炎症性皮肤病患者游离脂肪酸的摄入，可以干预患者的整体促炎激活状态，使患者症状减轻。这表明干预游离脂肪酸浓度及作用靶点可以有效减缓炎症。

参考文献:

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[11]秦啸,毛伟征,李谦,等.胃癌根治术后应激性高血糖与外科感染关系的临床观察[J].中国现代普通外科进展,2011,14(03):219-221.

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文章来源:李晓勇,丁潇东,毛伟征.术前游离脂肪酸水平预测胃癌术后炎性反应及并发症的价值[J].现代肿瘤医学,2024,32(06):1083-1088.