讨论研究ZAK与肿瘤、心肌肥大和细胞周期的关系

2020-07-23 529 上传者：管理员

摘要：ZAK是一种蛋白激酶,属于混合谱系激酶(Mitogen-activated Protein Kinase Kinase Kinases,MAPKKKs)家族,功能上属于丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinases,MAPKKKs)。ZAK在肿瘤的发生发展中扮演着重要的角色,且与心肌肥大和细胞周期相关。文章对ZAK的结构功能、ZAK与肿瘤、心肌肥大和细胞周期的关系逐一综述。

关键词：
MAPK
MLK
ZAK
人体解剖学教学
生物化学
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一、ZAK的结构

Chu等人在2000年首次克隆出了ZAK基因[1]。ZAK蛋白有两种剪接亚型，即ZAK-α和ZAK-β。ZAK也称ZAK-α或MLTK-α（MLK-like MAP Triple Kinase-α），它的c DNA含有2456bp，编码的蛋白质由80个氨基酸组成，其蛋白的分子量约为91kDa。ZAK-β为ZAK-α的剪接变异体。ZAK-β也称MLTK-β（MLK-like Mitogen-activated-protein Triple Kinase-β）或MRK-β（MLK-related Kinase-β），ZAK-β的c DNA有1367bp，编码蛋白质的分子量约为51kDa。ZAK蛋白的结构中有一个激酶催化结构域（Kinase Catalytic Domain），一个亮氨酸拉链结构域（Leucine-zipper Domain）和一个不育基序结构域（Sterile-alpha Motif,SAM）。从氨基末端到羧基末端依次为激酶催化结构域亮氨酸拉链结构域SAM。从氨基末端到亮氨酸拉链，ZAK-β和ZAK-α的结构是相同的，从亮氨酸拉链之后，ZAK-β的亮氨酸拉链发散并终止，因此，ZAK-β的结构中缺少一个SAM[2,3]。

二、ZAK的功能

混合谱系激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一种，功能上属于丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶，可诱导丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK）的级联反应。基于MLKs催化结构域内域的次序和序列的相似性，将MLKs分为三个亚组：MLKs、DLKs(the Dual-leucine-zipper-bearing Kinases）和ZAKs亚组。MLKs的功能属于MAPKKKs，可活化c-Jun N端激酶（c-jun N-terminal or Stress-activated Protein Kinases,JNK）/胁迫激活的蛋白激酶（Stress-activated Protein Kinase,SAPK）和P38MAPK信号通路。在哺乳动物的细胞中，MLKs参与细胞凋亡的控制，且是许多神经性病变疾病潜在的药物靶点。MLK2,MLK3或DLK在PC12大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞中的高表达可诱导细胞的凋亡[4]。在NIH-3T3小鼠成纤维细胞中，野生型的MLK3的高表达可诱导细胞的转化和锚定非依赖性生长[5]。对HCT15结肠癌细胞进行MLK3RNA干扰，细胞的增殖明显减弱[6]。MLK3是转化生长因子β1(Transforming Growth Factorβ1,TGF-β1）诱导Hep3B肝癌细胞凋亡信号转导的介导者[7]。

ZAK蛋白激酶是MLKs家族的成员之一，功能上属于MAP3K。ZAK可在人体的心脏、胎盘、肝、肺和胰腺组织中表达，但在心脏中的表达最丰富。[8]ZAK是应激激活信号转导级联反应中的一个组成部分，与细胞凋亡、细胞周期和肿瘤细胞的转化等癌症相关的途径相关。在哺乳动物的细胞中，ZAK基因的表达能够特异性地激活JNK/SAPK和NF-κβ信号通路。ZAK也能够激活MKK7,MKK7为JNK/SAPK的活化剂。ZAK-α参与组蛋白的磷酸化[9]和肌动蛋白应力纤维的分裂[10]。

三、ZAK与肿瘤

ZAK-α的高表达有效地诱导JB6C141皮肤表皮细胞的增殖和转化[11]。在Hep3B肝癌细胞系中，ZAK的高表达诱导细胞的凋亡。而在大鼠胚胎成纤维细胞中，ZAK的高表达则抑制细胞的增殖[12]。在小鼠成纤维细胞中，ZAK的高表达通过活化JNK/SAPK信号通路，抑制细胞的增殖。在肺癌细胞中，ZAK以抑癌基因的角色抑制肺癌细胞的增殖[13]。ZAK-α的高表达诱导一些与癌症相关的信号通路基因的激活，如转录因子激活蛋白1(Transcription Activator Protein,AP-1）和NF-κβ。Liu[14]等人的研究表明：在胃部肿瘤组织和胃癌细胞系中，MLTK-α蛋白的表达量较正常组织和细胞中的表达量高，MLTK-α在胃癌中具有致癌性。在肝癌组织中，ZAK mRNA的水平下调，且ZAK的表达水平与组织中的URHC(Up-regulate in Hepatocellular Carcinoma）呈负相关。URHC为一种新型的长链非编码RNA(Long Non-coding RNA,LncRNA），在人肝癌细胞中，URHC下调ZAK的mRNA和蛋白的表达，且ZAK参与URHC介导的细胞增殖和凋亡。

四、ZAK与心肌肥大

心肌肥大是指心肌细胞体积增大，直径增宽或长度增加及肌节数量的增多。心肌肥大是肥大刺激诱导核内基因异常表达的结果，细胞内信号转导通路是肥大刺激与核内基因转录活化的偶联环节。MKK7在新生儿的心肌细胞中能引起特征性的肥大[15]。ZAK也可以激活MKK7,MKK7是JNK/SAPK的活化剂。ZAK在H9c2心肌母细胞中的表达，能引起心肌细胞的特征性肥大（细胞尺寸的增大、肌节的增多，提升心房利钠因子基因的表达），此过程不受到细胞周期的调节，但与p21相关。此外，ZAK在心肌细胞中调节心房利钠因子（ANF）的表达。在培养的心肌成肌细胞中，TGF-β（Transforming Growth Factor-β）通过ZAK诱导ANF的表达和细胞的肥厚生长。因此，ZAK参与调节心肌肥大的信号转导。

五、ZAK与细胞周期

ZAK和ZZa PK(Ainc Finger and ZAK Associated Protein with KRAB Domain）相互作用对细胞周期产生影响。ZAK和ZZa PK相互作用，刺激表达ZAK的细胞再次进入细胞周期，也可阻滞细胞的增殖，这种细胞的增殖是由ZAK降低周期蛋白E的表达水平引起的。ZZa PK通过调节E2F的表达和周期蛋白E∕CD2的活性阻碍ZAK诱导的细胞周期的停滞。

六、展望

对ZAK的研究是近几年发展迅速的研究领域，但处于起始阶段。许多生命过程都受到ZAK的影响，如细胞周期、细胞的凋亡与增殖。但ZAK的具体功能有待深入研究。随着对ZAK研究的深入，必将为某些疾病的诊断与治疗提供新的思路和选择机会。

方峰.ZAK的研究进展[J].教育教学论坛,2020(25):371-372.