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低分子肝素对不同抗心磷脂抗体IgM表达水平复发性流产患者治疗效果影响

2025-02-14 83 上传者：管理员

摘要：目的分析低分子肝素对不同抗心磷脂抗体免疫球蛋白M（ACA-IgM）表达水平复发性流产患者治疗效果的影响。方法选取2021年9月—2023年9月于金华市妇幼保健院进行治疗的88例复发性流产患者为研究对象，对ACA-IgM表达水平的测定进行定义，以1.67 U/ml为临界值，>1.67 U/ml为ACA-IgM高表达组（48例）,<1.67 U/ml为ACA-IgM低表达组（40例）。比较两组患者凝血功能指标、性激素指标、子宫动脉相关指标、血液流变学指标、免疫功能指标、不良反应及妊娠结局。结果治疗后两组活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、雌二醇（E2）、β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、孕酮（P）、转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-4（IL-4）及白细胞介素-10（IL-10）均高于治疗前，且高表达组APTT（41.54±5.26）s、PT（15.78±2.48）s、FIB（3.66±0.50）g/L、E2（0.93±0.30）ng/ml、β-hCG（7.98±2.18）IU/ml、P（27.88±5.9）ng/ml、TGF-β（625.52±110.18）ng/ml、IL-4（293.38±28.13）ng/L、IL-10（192.18±23.53）ng/ml水平均高于低表达组APTT（36.67±4.76）s、PT（15.78±2.48）s、FIB（3.66±0.50）g/L、E2（0.68±0.24）ng/ml、β-hCG（4.77±1.27）IU/ml、P（21.85±4.36）ng/ml、TGF-β（530.68±106.07）ng/ml、IL-4（226.64±23.65）ng/L、IL-10（143.49±21.04）ng/ml水平（P<0.05）。治疗后两组搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、收缩期最大血流速度/舒张期末血流速度（S/D）、血浆黏度20s-1、全血表观黏度、全血还原黏度低于治疗前，且高表达组PI（0.46±0.27）、RI（0.35±0.07）、S/D（2.01±0.22）、血浆黏度20s-1（1.56±0.24）mPa•s、全血表观黏度（4.65±0.51）mPa•s、全血还原黏度（10.89±0.73）mPa•s低于低表达组PI（0.82±0.36）、RI（0.44±0.08）、S/D（2.45±0.43）、血浆黏度20s-1（1.87±0.55）mPa•s、全血表观黏度（5.24±0.73）mPa•s、全血还原黏度（12.48±0.92）mPa•s（P<0.05）。高表达组患者凝血功能障碍、皮疹、嗜睡等不良反应发生率低于低表达组，但差异无统计学意义（P>0.05）。高表达组患者保胎成功率高于低表达组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论采用低分子肝素治疗复发性流产患者安全有效，对于ACA-IgM高表达患者的保胎成功率较高，可有效提高患者的凝血功能指标、性激素水平，改善患者免疫功能，降低不良反应发生率。

关键词：
低分子肝素
复发性流产
抗心磷脂抗体免疫球蛋白M
治疗效果
生化妊娠
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复发性流产指连续出现两次或两次以上的自然流产或生化妊娠。临床一般在孕早期出现复发性流产,部分患者可能伴有腹痛及阴道不规则出血[1]。复发性流产的病因比较复杂,流产时会出现阴道少量或大量出血,腰部和下腹部疼痛,当胚胎稍大时,也可能会出现胎膜早破、阴道流液等情况[2]。为避免流产及其并发症的发生,需要立即进行保胎治疗,其中抗凝、被动免疫疗法等均为治疗复发性流产的方法[3]。低分子肝素是一种抗凝药,可以抑制血栓的形成,改善血流动力学,适用于血栓前状态女性的保胎治疗[4]。抗心磷脂抗体(ACA)属靶抗原的自身抗体,通过与磷脂结合分为抗心磷脂抗体免疫球蛋白M(ACA-IgM)等亚型,发挥促凝血作用,对预后具有一定重要价值[5]。本研究旨在通过分析凝血功能、性激素、血液流变学等指标探讨低分子肝素对不同ACA-IgM表达水平复发性流产患者的治疗效果。现将研究结果报道如下。

1、资料与方法

1. 1资料来源

选取2021年9月—2023年9月于金华市妇幼保健院进行治疗的88例复发性流产患者为研究对象,对ACA-IgM表达水平的测定进行定义,以1. 67 U/ ml为临界值,将>1. 67 U/ ml定义为ACAIgM高表达, <1. 67 U/ ml定义为ACA-IgM低表达,将其分为高表达组(48例)和低表达组( 40例)。高表达组患者年龄22 ~ 39岁,平均年龄( 30. 55±8. 43)岁;体质量指数19~23 kg / m2,平均体质量指数(20. 59±2. 23) kg / m2;流产次数3~ 5次,平均流产次数(3. 68±1. 20)次。低表达组患者年龄22 ~38岁,平均年龄( 28. 51±8. 43)岁;体质量指数18~23 kg / m2,平均体质量指数(20. 57±2. 24) kg / m2;流产次数3~ 6次,平均流产次数(3. 67±1. 19)次。两组一般资料均衡可比(P>0. 05)。本研究经本院伦理委员会审核通过。纳入标准:① 所有患者符合《复发性流产病因检查专家共识》[6]中对于复发性流产的诊断标准;②均为育龄期;③精神、意志正常;④生殖器官完整;⑤≥2次连续自然流产史;⑥配偶精液未见异常;⑦近期未服用抗凝药物;⑧患者及家属均知情并签署同意书。排除标准:①先天性腺发育不全;②近1个月服用避孕药物;②合并恶性肿瘤、其他感染性疾病;③心、肝、肾功能障碍;④静脉、动脉栓塞史;⑤对本次研究药物过敏。

1. 2方法

1. 2. 1治疗方法

两组患者在确诊病情后均采用低分子肝素钠注射液(深圳市天道医药有限公司,国药准字: H20140281 )皮下注射, 4 000 IU/次,1次/ d,连续用药至孕12周。

1. 2. 2观察指标

1. 2. 2. 1凝血功能指标检测

取患者4 ml空腹静脉血,静放30 min,用离心机(15 min, 3 500 r/ min,半径为5 cm)进行操作,分离血清,于-80℃ 冰箱内存储,待用。通过全自动血凝分析仪(希森美康,型号: cs5100)对两组患者治疗前后活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间( PT)及纤维蛋白原(FIB)进行检测。

1. 2. 2. 2性激素指标、血液流变学指标检测

取患者4 ml空腹静脉血,静放30 min,用离心机(15 min, 3 500 r/ min,半径为5 cm)进行操作,分离血清,于-80℃冰箱内存储,待用。通过采用全自动生化分析仪(日立集团,型号: LABOSPECT 008AS)对两组患者治疗前后雌二醇(E2 )、 β-人绒毛膜促性腺激素(β- hCG)、孕酮( P )、血浆黏度20s-1、全血表观黏度及全血还原黏度进行检测。

1. 2. 2. 3子宫动脉相关指标检测

通过采用彩色多普勒超声仪[大为医疗(江苏)有限公司,型号:DW-PF520]对两组患者治疗前后搏动指数(Pulsatility index, PI)、阻力指数(Resistance index, RI)、收缩期最大血流速度/舒张期末血流速度(Maximumsystolic blood flow velocity / End diastolic blood flow velocity, S / D)进行检测。

1. 2. 2. 4免疫功能指标检测

取其血清标本采用ELISA (ELISA试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供,批号: 20210984)法检测转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-4 ( IL-4)及白细胞介素10 (IL-10)水平。首先,先进行EP试管选取。对试管设置三孔,通过设置的孔加入样品稀释液,随后将待检测样片进行混匀、覆膜之后孵育30 min,孵育后丢弃孔内液体,并进行3次洗涤,随后使用碳酸盐缓冲液,将待测液稀释后倒入孔中, 3℃ 下过夜处理,后弃去,洗净,孔中加入3. 554% BSA, 37℃孵育42 min,后弃去,洗净,稀释抗血清,每孔加入0. 61 ml, 37℃下进行轻微摇晃30 min,后弃去,冲洗干净,使用TMB进行显色处理后,测定470 nm处吸光,计算TGF-β、IL-4、IL-10指标情况。

1. 2. 2. 5不良反应情况

对比两组患者不良反应发生率,包括凝血功能障碍、皮疹、嗜睡等不良反应。

1. 2. 2. 6妊娠结局评估

记录两组妊娠结局,包括早产存活、足月产、流产、早产死亡,对比保胎成功率。保胎成功率= (早产存活+足月产) /总例数×100%。

1. 3统计学分析

采用SPSS 19. 0统计软件对数据进行分析处理。计量资料采用均数±标准差(x±s)描述,比较采用t检验,计数资料采用例(%)表示,比较采用 χ2检验, P<0. 05为差异有统计学意义。

2、结果

2. 1两组凝血功能指标比较

两组治疗前凝血功能指标水平比较,差异无统计学意义(P>0. 05);治疗后两组APTT、PT及FIB水平均高于治疗前,且高表达组APTT、PT及FIB水平均高于低表达组,差异均有统计学意义(均P<0. 05)。见表1。

表1两组凝血功能指标比较

2. 2两组性激素指标比较

两组患者治疗前性激素指标比较,差异无统计学意义(P>0. 05);治疗后两组E2、 β-hCG及P水平高于治疗前,且高表达组E2、 β-hCG及P水平高于低表达组,差异有统计学意义(P<0. 05)。见表2。

2. 3两组子宫动脉相关指标比较

两组患者治疗前子宫动脉相关指标比较,差异无统计学意义( P >0. 05);治疗后两组PI、RI及S / D低于治疗前,且高表达组PI、RI及S / D低于低表达组,差异有统计学意义(P<0. 05)。见表3。2. 4两组血液流变学指标比较两组患者治疗前血液流变学指标比较,差异无统计学意义(P>0. 05);治疗后两组血浆黏度20s-1、全血表观黏度及全血还原黏度低于治疗前,且高表达组血浆黏度20s-1、全血表观黏度及全血还原黏度低于低表达组,差异均有统计学意义(均P<0. 05)。两组血液流变学指标比较见表4。2. 5两组免疫功能指标比较两组患者治疗前免疫功能指标比较,差异无统计学意义(P>0. 05);治疗后两组TGF-β、IL-4及IL-10高于治疗前,且高表达组TGF-β、IL-4及IL-10高于低表达组,差异有统计学意义(P<0. 05)。见表5。表2两组性激素指标比较

表3两组子宫动脉相关指标比较

表4两组血液流变学指标比较

表5两组免疫功能指标比较

2. 6两组不良反应发生率比较

高表达组患者凝血功能障碍、皮疹、嗜睡等不良反应发生率低于低表达组,但差异无统计学意义(P>0. 05)。见表6。表6两组不良反应发生率比较

2. 7两组妊娠结局比较

高表达组患者保胎成功率高于低表达组,差异有统计学意义(P<0. 05)。见表7。表7两组妊娠结局比较

3、讨论

在复发性流产患者体内ACA- IgM呈高表达状态,且与复发性流产患者妊娠结局有着密切联系[7]。ACA-IgM在复发性流产患者中表达异常,分析原因为复发性流产患者血液粘滞性导致血流阻力增加,从而使血液凝血功能障碍[8]。为防止因难免流产而终止妊娠或早产死亡而保胎失败,寻求对复发性流产治疗方法迫在眉睫[9]。低分子肝素能够预防血栓形成,同时改善患者胎盘组织的血供,使得患者的胎盘血供丰富,能够提高患者保胎成功率[10]。使用低分子肝素保胎的过程中,建议以卧床休息为主,减少活动量,注意营养物质的摄入,有利于保胎。女性在妊娠过程中,因不同的凝血因子浓度出现变化,打破动态平衡,从而使患者血液处于高凝状态[11]。APTT是临床测定内源性凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验; PT在被检血浆中加入钙离子和组织因子,可反映外源性凝血系统的凝血活性;FIB是一种在肝细胞合成血液凝结过程中不可缺少的蛋白,在凝血活动过程中起到关键作用[12-13]。

本研究结果显示,治疗后两组APTT、PT及FIB水平均高于治疗前,且高表达组APTT、PT及FIB水平均高于低表达组,差异有统计学意义。说明经低分子肝素调节不同ACA-IgM表达水平,可有效缓解复发性流产患者出现高凝血现象,从而降低子宫中旋动脉形成的微血栓。一般情况下, E2能够促进调节女性性器官正常发育,当表达水平异常时,可导致人体内分泌严重失调[14]。 β-hCG的主要功能就是刺激黄体由月经黄体转换为妊娠黄体,同时促进雌激素和黄体酮持续分泌,维持子宫内膜形态,促进子宫蜕膜的形成,并使胎盘生长成熟,对维持妊娠至关重要[15-16]。大部分P由卵巢内的黄体分泌, P可以保护女性的子宫内膜[17]。在女性怀孕期间, P激素可以给胎儿早期的发育和生长提供基本的支持和保障[18]。本研究结果显示,治疗后两组APTT、PT及FIB水平均高于治疗前,且高表达组高于低表达组,差异有统计学意义。说明经低分子肝素调节不同ACA-IgM表达水平,提高性激素水平,可有效改善患者机体内分泌功能。复发性流产患者的血液粘滞性会导致全血黏度升高,从而增加了血液的阻力,使PI、RI、S / D及血液流变学指标升高[19]。TGF-β 具有产生的正向调控信号的作用; IL-4、IL-10参与B细胞的活化、抗体的生成,在免疫细胞的功能调节上起着重要的作用[20]。

本研究结果显示,治疗后高表达组PI、RI及S / D低于低表达组, TGF-β、IL-4及IL-10水平高于低表达组,差异有统计学意义。说明经低分子肝素调节不同ACA-IgM表达水平,有助于改善免疫功能、子宫动脉血流状态,对改善患者妊娠结局具有积极意义。综上所述,相较ACA-IgM低表达组, ACA-IgM高表达组随着ACA-IgM水平不断变化,使患者病情不断加重。通过皮下注射低分子肝素调节ACA-IgM水平能够提高复发性流产患者凝血功能指标、性激素指标,降低子宫动脉相关指标、血液流变学指标,更能进一步改善免疫功能,同时能够降低不良反应发生情况,增加保胎成功率。但本文样本量较少,存在一定局限性,后续应扩大样本量进一步分析低分子肝素对不同ACA-IgM表达水平复发性流产患者的治疗效果,并探究其具体作用机制。

参考文献:

[6]中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会复发性流产病因检查专家共识编写组.复发性流产病因检查专家共识[ J].中国计划生育和妇产科, 2022, 14 (2): 3-9.

[10]全秀平,张巧云,王文吉.低分子肝素联合滋肾育胎丸治疗复发性流产的临床效果及其对凝血指标､不良事件的影响[ J].中外医疗, 2023, 42 (6): 186-189.

[11]李燕燕,李雄英.低分子肝素对复发性流产患者凝血功能､血栓弹力图的影响[J].中国性科学, 2023, 32 (1): 52-55.

[12]付淼,刘蓬,田文,等.参茸保胎丸联合西医常规治疗用于复发性流产合并血栓前状态患者的疗效及对凝血纤溶系统､血清炎症因子的影响[ J].中国医院用药评价与分析, 2023, 23(6): 682-685.

文章来源:张亦园,王颖.低分子肝素对不同抗心磷脂抗体IgM表达水平复发性流产患者治疗效果的影响[J].中国妇幼保健,2025,40(04):676-680.