由于当今社会生活节奏加快及工作压力变大等原因，目前慢性失眠的人数逐年增加，同时慢性失眠也是多种其他慢性疾病的危险因素。慢性失眠患者长期处于睡眠剥夺状态，易引起情绪烦躁、焦虑、注意力不集中、身心疲乏等不适症状，进而干扰患者的免疫、内分泌甚至认知功能，严重影响患者的工作、学习和生活质量[1]。麻醉诱导睡眠平衡术是通过较长时间静脉持续泵注药物作用于中枢神经系统，通过降低失眠患者皮层中枢的过度觉醒，稳定患者睡眠-觉醒系统功能，从而达到改善患者失眠症状的临床治疗效果。

瑞马唑仑(remimazolam)是一种新型的水溶性超短效苯二氮类麻醉药，主要作用于γ-氨基丁酸A(γ-aminobutyric acid type A,GABAA)受体，使神经细胞膜对氯离子通道的通透性增加，细胞外氯离子顺浓度梯度差进入细胞内导致细胞内膜电位增大而产生超极化，从而抑制神经元电活动，降低兴奋性，产生镇静催眠效应[2]。瑞马唑仑在治疗慢性失眠中的作用作者尚未见报道，本研究旨在评价瑞马唑仑诱导睡眠平衡术在慢性失眠患者中的临床治疗效果及安全性。

一、资料与方法

1 病例选择

1.1 纳入标准

本研究为随机、双盲、平行对照药物临床试验(注册号：ChiCTR2200062531),获得浙江省人民医院医学伦理委员会批准(审批号：QT2022166)并与患者或家属签订知情同意书。纳入标准包括：① 符合美国精神病学会制定的精神障碍诊断与统计手册第五版(diagnostic and statistical manual of mental disorders fifth edition, DSM-5)标准。② 年龄18～65岁，性别不限。③ 失眠病史在6个月及以上。④ 失眠严重程度指数量表(insomnia severity index, ISI)>14分。⑤ 匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)评分>7分。⑥ 既往经过2种以上不同类型的药物系统治疗后仍有失眠症状。⑦ 美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists, ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级。⑧ 自愿接受治疗，能独立完成量表并且临床资料完整者。

1.2 排除标准

① 头部严重外伤史、癫痫、精神分裂症、老年性痴呆、颅脑血管性疾病及认知功能严重减退患者。② 严重心律失常、心功能不全及冠心病患者。③ 严重睡眠呼吸暂停综合征患者。④ 严重甲亢或糖尿病未经规律治疗患者。⑤ 预计可能存在困难气道或呼吸功能不全者。⑥ 无法理解失眠相关量表内容。⑦ 妊娠期、哺乳期及短期内有怀孕计划者。

1.3 剔除标准

因各种原因导致治疗终止，包括受试者自愿退出本研究或经研究者评估出现严重临床并发症等。

1.4 脱落标准

① 患者依从性差，不能按照试验方案完成试验者。② 不能配合完成相关量表的评估。

1.5 样本量计算

本研究样本量由G Power 3.1软件估算。检验效能Power(1-β err prob)设定为0.8,效应量(effect sized)设定为0.5,显著性水平(α err prob)设定为0.05,由此计算所得每组样本量为51例。考虑到研究及随访过程中可能出现失访、脱落或剔除病例等情况，本研究预计共纳入患者120例，每组60例。实际研究过程中丙泊酚组(P组)自愿退出研究2例，脱落1例；瑞马唑仑组(R组)自愿退出1例，脱落1例，两组实际共收集并统计患者115例。两组患者的性别、年龄、体重指数、ASA分级及文化程度比较无统计学差异(P>0.05),两组患者的一般资料具有良好的可比性。

2 试验药品

试验药品：注射用苯磺酸瑞马唑仑(商品名为锐马，批号：20T04021,规格：25 mg, 人福医药集团股份有限公司)。对照药品：丙泊酚(广东嘉博制药有限公司，丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，规格：200 mg/20 mL,化学成分：2,6-二异丙基苯酚，批号：2C210404-1)。

3 治疗方案

按照随机数字表法将患者分为P组和R组，治疗前所有患者禁食禁饮8 h。进入治疗室后，开通外周静脉通道并连接静脉注射微泵，常规监测心电图(ECG)、心率(HR)、血压(BP)、呼吸频率(RR)、指脉搏血氧饱和度(SpO2)及脑电熵指数(entropy)。P组给予丙泊酚诱导睡眠治疗，睡眠诱导泵注剂量：10 mg·kg-1·h-1;R组给予瑞马唑仑诱导睡眠治疗，睡眠诱导泵注剂量：5 mg·kg-1·h-1。待患者意识消失后改为睡眠维持剂量，P组睡眠维持剂量泵速：1～5 mg·kg-1·h-1;R组睡眠维持剂量泵速：0.2～0.8 mg·kg-1·h-1。睡眠治疗过程中维持状态熵(state entropy, SE)值在40～60之间。治疗期间给予面罩吸氧，氧流量为2 L·min-1。每晚23点开始麻醉睡眠治疗，次日5点停止给药，待患者自然苏醒。每天治疗1次，连续治疗4次为1个疗程，共治疗3个疗程，每2个疗程之间相隔1个月。

4 监测指标

① PSQI量表评估患者睡眠质量。共计7个纬度评估，包括主观睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、入睡时间、催眠药物应用及日间功能。每个项目采用0～3分的4级评分，总分21分，得分越高表示睡眠质量越差。② 汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)评估焦虑程度。共14个项目，每个项目采用0～4分的5级评分，可反应患者焦虑程度，得分越低表示焦虑程度越小。③ ISI量表评估失眠程度。共7个项目，每个项目采用0～4分的5级评分，总分28分。④ 简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)量表和蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表评估认知功能。MMSE包括定向力、记忆力、注意力及计算力、回忆能力、语言能力，5个方面共计30项题目，量表总分为30分。MoCA包括注意与集中、执行功能、记忆力、语言能力、视空间、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目，总分30分。2个量表得分越高说明患者的认知功能水平越高，由不知分组情况的医师独立完成评估。⑤ 检测患者血清皮质醇(cortisol)水平。皮质醇水平具有昼夜节律变化，午夜12点最低，早晨8点最高，早上6～8点参考值为140～690 nmol·L-1。记录两组患者睡眠维持1 h时的循环及呼吸指标，包括平均动脉压(MAP),HR,RR及SpO2。治疗后观察两组患者药物不良反应，包括头晕、恶心、乏力、心慌、胸闷等。

5 安全性评价

治疗过程中以ECG,BP,SpO2,RR及SE作为安全性指标；治疗后以PSQI,HAMA,ISI,MMSE和 MoCA 评分作为评价药物安全性的指标，同时关注患者药物不良反应发生情况。

6 统计分析

数据采用SPSS 25.0软件进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差表示。两组计量资料比较采用t检验，计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验，以P<0.05为具有明显统计学差异。

二、结果

1 疗效比较

1.1 一般资料

两组患者性别、年龄、身高、体重、体重指数、病史、ASA分级及文化程度无明显统计学差异(P>0.05),见表1。

表1 患者一般资料比较 导出到EXCEL

组别 性别

(男/女)年龄/岁身高/cm体重/kg体重指数

/kg·m-2病史/年ASA分级

(Ⅰ/Ⅱ)文化程度(小学/初中/

中专及以上)

P组 23/34 41.22±5.76 163.88±4.61 61.42±6.83 24.78±1.76 5.96±2.48 11/46 11/15/31

R组 21/37 40.95±5.73 163.15±4.76 60.18±7.05 24.09±1.79 6.01±2.53 13/45 10/14/34

1.2 PSQI评分

两组患者在治疗前PSQI指标无统计学差异(P>0.05)。麻醉诱导睡眠治疗1个疗程后，两组PSQI各维度指标与治疗前相比无统计学差异(P>0.05),但R组PSQI总分与治疗前比较有统计学差异(P<0.05)。治疗第2及第3个疗程后，两组PSQI各维度指标及总分均比治疗前明显降低(P<0.05),见表2。

表2 两组PSQI评分比较

1.3 HAMA及ISI评分

两组HAMA及ISI评分在治疗前无统计学差异(P>0.05)。R组治疗后的HAMA评分较治疗前明显降低(P<0.05),每个疗程治疗后与对应的P组比较HAMA评分也显著降低(P<0.05)。与治疗前相比，两组每个疗程治疗后的ISI评分明显降低(P<0.05),两组间比较则无明显统计学差异(P>0.05),见表3。

表3 两组HAMA及ISI评分比较

1.4 MMSE和MoCA评分

两组患者在治疗前MMSE和MoCA量表评分无明显统计学差异(P>0.05)。在治疗第1个疗程后，两组患者的MMSE及MoCA评分与治疗前比较未见明显统计学差异(P>0.05),两组间比较亦无统计学差异(P>0.05)。R组在治疗第2个疗程后，MMSE及MoCA评分较治疗前明显提高(P<0.05),但与P组相比差异无统计学意义(P>0.05)。R组在治疗第3个疗程后，MMSE及MoCA评分较治疗前显著提高(P<0.05),并且与P组相比也明显增加(P<0.05),见表4。

表4 两组MMSE和MoCA评分比较

1.5 血清皮质醇水平

两组患者基础血清皮质醇水平比较无统计学意义(P<0.05)。与治疗前相比，R组患者治疗后血清皮质醇水平均明显降低(P<0.05)。与P组相比，R组各个疗程治疗后血清皮质醇水平也明显降低(P<0.05),见表5。

表5 两组血清皮质醇水平比较

1.6 循环呼吸状况及有效率

R组在治疗期间MAP,HR及RR均高于P组(P<0.05)。两组间SpO2比较无明显统计学差异(P>0.05)。R组低血压、呼吸抑制及其他并发症发生率均低于P组(P<0.05)。临床治疗有效性方面，P组治愈39例，有效16例，无效2例，总有效率为96.5%;R组治愈43例，有效14例，无效1例，总有效率为98.3%,两组患者总有效率比较无明显统计学差异(P>0.05),见表6。

表6 两组循环呼吸状况、有效率及并发症比较

2 安全性分析

治疗过程中低血压和呼吸抑制主要发生在睡眠诱导阶段，低血压时给予麻黄碱5～6 mg可纠正。呼吸抑制主要由于麻醉后导致舌根后缀引起，给予托下颌或改变体位可纠正，其中1例患者需要面罩加压给氧得以纠正。治疗后P组患者出现乏力3例，心慌3例，胸闷2例；R组患者出现头晕1例，恶心1例，以上并发症均为一过性症状，未给予特殊处理，均自行缓解。治疗期间及随访过程中无任何严重不良反应发生。

三、讨论

全身麻醉与自然睡眠存在相似的神经生物学及认知行为学基础，首先介导全身麻醉的神经递质受体如GABAA受体也参与调控睡眠过程[3];其次与睡眠相关的神经核团如下丘脑腹背侧核也在麻醉过程中发挥重要作用，甚至两者共用相同的神经环路[4];此外全身麻醉与自然睡眠都是可逆性的意识消失过程，也具有相似的脑电图特征[5],麻醉诱导睡眠平衡术正是基于此提出的临床治疗慢性失眠的方法。全身麻醉状态下，镇静催眠药物通过对患者大脑内睡眠神经网络进行激活，可促进大脑兴奋和抑制系统平衡，进而达到治疗慢性失眠的目的。

目前临床中应用于麻醉诱导睡眠平衡术的药物主要有丙泊酚[6]和右美托咪定[7],丙泊酚在睡眠治疗过程中容易发生低血压和循环抑制，并且较长时间应用容易引起丙泊酚输注综合征[8],近期研究发现，丙泊酚靶控给药还存在输注准确性偏差问题[9]。右美托咪定引起的睡眠模式虽然比较接近自然睡眠，但患者在睡眠诱导期容易出现心动过缓、血压波动(低血压或高血压)。右美托咪定治疗结束后，患者在苏醒期容易出现停药反应，主要表现为血浆儿茶酚胺反应性增高并伴随出现精神紧张、激动和头痛等不适症状[10]。

由慢性失眠引起的认知功能变化也是治疗过程中需要考虑的重要问题，慢性失眠患者往往伴随认知功能下降，研究显示丙泊酚并不能明显改善失眠患者的认知功能[11],相反其可能对情绪记忆有损害作用[12]。本研究中应用MMSE和MoCA这2种量表对认知功能进行评估，MMSE量表对痴呆等存在较为明显认知功能障碍的患者比较敏感；而MoCA量表则是一种用于对轻中度认知功能异常进行快速筛查评估的工具，其灵敏度及特异度均较高[13]。2种方法互补且相互印证，能够更精确、更高效地筛查认知功能变化。研究发现R组的MMSE和MoCA评分显著提高，该结果提示瑞马唑仑用于麻醉诱导睡眠平衡术可改善失眠患者的认知功能。动物实验结果显示瑞马唑仑改善认知功能的机制可能与海马中载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)水平及Tau蛋白磷酸化的程度有关[14]。

皮质醇是一种糖皮质激素，在慢性失眠中起重要作用，皮质醇增多症患者在临床中常表现为睡眠障碍以及焦虑、易怒、烦躁等精神症状。皮质醇易穿过血脑屏障与特定脑区如海马等的相应受体结合发挥神经生物学作用，近期已有研究表明，皮质醇可与海马脑区的糖皮质激素受体结合介导神经细胞毒性导致海马萎缩，同时海马萎缩又可导致皮质醇功能失调，从而形成恶性循环[15]。此外，皮质醇还与睡眠障碍患者的认知功能下降密切相关[16],本研究发现瑞马唑仑麻醉诱导睡眠可明显改善认知功能，推测其可能与血清皮质醇水平降低有关。

瑞马唑仑具有起效快、作用时间短、体内无蓄积、代谢不依赖肝肾功能以及代谢呈线性等特点[17,18,19,20],新近研究发现瑞马唑仑还可以引起愉快情绪发生，同时伴随β脑电波信号活动增强[21]。与丙泊酚相比，瑞马唑仑无注射痛、无成瘾性，同时对免疫系统的抑制性较轻。本研究发现与丙泊酚相比，应用瑞马唑仑时患者的血流动力学更平稳，呼吸功能相关并发症较少，因此瑞马唑仑上述特性使其更适用于麻醉诱导睡眠平衡术治疗慢性失眠。

综上所述，本研究应用瑞马唑仑作为麻醉诱导睡眠平衡药物评估其在慢性失眠中的临床疗效，研究结果发现瑞马唑仑可显著改善慢性失眠患者的临床症状，降低血清皮质醇水平，同时改善患者的认知功能。与此同时，瑞马唑仑治疗过程中患者的循环呼吸更稳定，并发症更少。不足之处在于本研究样本量偏少，治疗后观察随访时间较短，因此更大样本及更长时间的远期效果仍需进一步临床研究验证和系统性评估。

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文章来源:胡淇云,徐森,刘雨思,等.瑞马唑仑诱导睡眠平衡术在慢性失眠中的临床应用效果[J].中国新药杂志,2024,33(12):1256-1261.