手足皮肤反应（hand-foot skin reaction,HFSR）是多激酶抑制剂（multiple tyrosine kinase inhibitors,MKIs）所致的一种特征性皮肤不良反应，发生率高达49.2%，临床表现为手足局部红斑，角化过度，脱皮脱屑，水泡，感觉异常（麻木、针刺、灼烧感）和疼痛等[1]。目前国内上市的MKIs如阿帕替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、安罗替尼等，已有10余种，通过抑制多种受体的酪氨酸激酶活性，发挥抗血管生成和抗肿瘤的双重作用，是多种恶性肿瘤治疗的重要组成部分[2,3]。虽然多数患者的HFSR表现为轻症，但仍有23.5%的中重度患者因HFSR导致MKIs减量甚至停药，严重影响抗肿瘤治疗的强度[4,5]。

针对中重度HFSR，国际上尚缺乏有效治疗手段，而中医药采用外治法治疗HFSR疗效确切，不仅能减轻红斑、水肿、角化过度、脱皮脱屑等皮损症状，还能缓解疼痛、焦虑等主观症状，显著提高患者生活质量[6]。然而，现阶段中重度HFSR的中医治疗均基于临床医生的个人经验总结，尚未形成统一的中医分型标准。本团队长期致力于HFSR的病因病机、疗效、证候特点的研究，在前期研究基础上，采用临床流行病学回顾性研究方法对病例证候资料进行聚类分析，探讨中重度HFSR中医证型及证型分布特征，为临床辨证论治提供思路。

1、资料和方法

1.1病例数据来源

本研究为临床流行病学回顾性研究，采用时间横断面观察法，收集浙江中医药大学附属第一医院2018年1月至2021年12月诊断为中重度HFSR(2～3级）患者的病历资料，共纳入研究病例140例。

1.2选择标准

1.2.1 HFSR诊断标准

参照美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准版5.0 (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0,NCI-CTCAE V5.0)[7]，下述3项均须符合：（1）目前正在服用，或4周内服用MKIs;(2）出现HFSR典型表现，且其出现与MKIs药物使用有明显时间相关性；（3）排除其他手足部皮肤疾病。

1.2.2 HFSR分级标准

基于皮肤改变、感觉异常、疼痛情况、日常生活影响4方面临床特征，HFSR可分为3级。见表1。

表1 HFSR分级(参照NCI-CTCAE 5.0)

1.2.3纳入标准

(1）符合上述诊断标准的中重度(2～3级）HFSR患者；（2）临床资料全面可靠的患者。

1.2.4排除标准

(1）存在其他抗肿瘤药物引起的手足综合征或神经毒性病变，糖尿病所致周围神经病变，感染、外伤等手足部皮肤病变；（2）患有精神性疾病包括严重的癔症、躯体感觉障碍等；（3）研究者判断存在其他可能影响临床研究及研究结果判定的情况。

1.3研究方法

1.3.1信息采集表制定

针对HFSR以手足局部症状为主和病变部位表浅的临床特征，临床各医家普遍采用中医外治法治疗HFSR。本研究沿用中医外治法的局部辨证，舍弃舌脉。参照《中医皮肤性病学》《中医外科学》《中西医结合皮肤性病学》《中药新药临床研究指导原则》的相关内容，结合国内外数据库文献研究与临床调研，全面收集HFSR的临床症状并进行筛选，对症状名称的描述进行规范化处理，总结出中重度HFSR的常见临床证候，并咨询肿瘤病学、皮肤病学、中医诊断学等相关专家意见，制定出共有27个证候的《中重度HFSR患者中医证型回顾性研究信息采集表》，内容包括患者的一般情况、中医证候、HFSR分级、疼痛评分。

1.3.2样本含量估算

采用多因素分析方法确定样本含量，样本含量至少为变量数的5～10倍。本研究共27个变量，纳入病例140例，符合样本量要求。

1.3.3疼痛评分

采用数字评分法（numerical rat⁃ing scale,NRS）进行疼痛强度的评估，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.3.4数据录入

经统一培训的中西医结合肿瘤专业研究生进行资料收集及记录。所有数据由专人进行二次录入，并进行校验审核，建立Excel数据库。

1.4统计学分析

应用SPSS 26.0统计软件，选取证候频率大于10%的证候变量进行系统聚类分析，聚类方法选择系统聚类组间联接，测量区间选择平方欧氏距离（squared Euclidean distance），得出各聚类证候频数及频率，由专家组确定各聚类的证型。各证型主要指标之间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1证候频数及频率

分析140例中重度HFSR患者的证候，依照采集表顺序将频率≥10%的18个证候列为聚类变量，由高到低依次为：角化过度色黄、红斑色暗、局灶性角化过度伴周围红斑、水泡、局灶性角化过度、皮肤干燥、灼热感、掌底色偏红、脱皮脱屑、角化过度色白、掌底色偏白、迟钝感、皮肤皲裂、红斑色鲜、肿胀感、皮肤湿润、红肿、瘙痒；频率低于5%的为低频证候，为针刺感、麻木感、渗血、色素沉着、糜烂、渗液、水肿、痂皮、溃疡。见表2。

表2患者证候分布

2.2聚类中医证候分型

对18个变量进行聚类分析，分别聚为二类、三类、四类。根据所聚类别的证候条目分布情况，专家组结合中医理论与临床实际情况进行证候判别，认为聚三类方案中，证候资料与中医相关证型比较一致，故采用聚三类的结果进行辨证分型，将中重度HFSR中医证型归纳为热毒蕴肤证、湿热瘀阻证、血虚风燥证。见表3、图1。

表3聚类中医证型分型

图1证候聚类分析树形图

2.3中重度HFSR中医证型分类

通过对140例中重度HFSR患者数据进行聚类分析，结合临床实际情况及现代医学相关背景，将中重度HFSR中医证型分为3类，总结中医辨证施治如下。

2.3.1热毒蕴肤证

主要证候：红斑色鲜、红肿、肿胀感、掌底色偏红、灼热感。临床特征：常见于早期，以“红、肿、热、痛”为特征，此期病程短，易于快速转入下一时期。手足局部皮肤可见红斑，红活鲜润，边界清楚；或红肿，呈广泛鲜亮的红色，边界不清；常伴有疼痛、灼热感、肿胀感；少数患者出现溃疡、糜烂、渗液、渗血。治则：清热解毒、凉血消斑。见图2A。

2.3.2湿热瘀阻证

主要证候：红斑色暗、局灶性角化过度伴周围红斑、角化过度色黄、水泡、皮肤湿润。临床特征：常见于中期，此期病程迁延缠绵，难以速愈，易于复发。红斑中央出现角化过度，红斑及角化过度范围可逐渐增大，红斑逐渐变暗，角化过度色嫩黄，表现为局灶性角化过度伴周围红晕；可见水泡，壁厚，质软，色嫩黄，不宜溃破；疼痛往往较早期加重，灼热感、肿胀感减轻。治则：活血化瘀、清热利湿。见图2B。

2.3.3血虚风燥证

主要证候：皮肤干燥、脱皮脱屑、局灶性角化过度、角化过度色白、掌底色偏白、皮肤皲裂、迟钝感、瘙痒。临床特征：常见于后期，以“暗、裂、燥”为特征，红斑消退，表现为单纯性角化过度，质硬且厚，色白暗淡、无光泽，皮肤干燥、粗糙、脱皮脱屑或皲裂，可伴瘙痒、迟钝感，疼痛往往较前减轻。治则：养血润燥、祛风通络。见图2C。

图2中重度HFSR各类中医证候的临床表现

2.4中重度HFSR中医证型分布情况

140例中重度HFSR患者中，热毒蕴肤证21例，占比15.00%；湿热瘀阻证79例，占比高达56.43%；血虚风燥证40例，占比28.57%。

2.5不同证型患者HFSR严重程度分布情况

140例中重度HFSR患者中，中度（2级）85例，占比60.71%；重度（3级）55例，占比39.29%。热毒蕴肤证、血虚风燥证在2级中占比较3级高，湿热瘀阻证在3级中占比较2级高。3类证型在不同HFSR分级中分布有显著统计学差异（P=0.00）。见表4。

表4不同证型患者HFSR严重程度分布情况[例(%)]

2.6不同证型患者疼痛程度分布情况

140例中重度HFSR患者的平均NRS评分（4.45±2.15）分，其中热毒蕴肤证平均NRS评分（4.14±1.35）分，湿热瘀阻证平均NRS评分（5.86±1.34）分，血虚风燥证平均NRS评分（1.83±0.87）分。组间两两比较显示，湿热瘀阻证与热毒蕴肤证、血虚风燥证疼痛评分间差异均有统计学意义（P=0.00）；血虚风燥证与湿热瘀阻证、热毒蕴肤证疼痛评分间差异均有统计学意义（P=0.00），提示湿热瘀阻证患者疼痛相对较重，而血虚风燥证相对较轻。3类证型在不同疼痛程度中分布差异均有统计学意义（P=0.00）。不同证型HFSR患者疼痛程度分布情况见表5。

表5不同证型HFSR患者疼痛程度分布情况[例(%)]

3、讨论

中医典籍中虽无HFSR的概念，但现代中医学多将其归于“药毒”“疮疡”“血痹”等病证[8]。《验方新编》中原文记载“手部，足部，脱骨疽，此症生手、足各指，或生指头，或生指节指缝。初生或白色痛极，或如粟米起一黄疱。其皮或如煮熟红枣，黑色不退，久则溃烂，节节脱落，延至手足背腐烂黑陷，痛不可忍”[9]，此病证与现代医学HFSR概念相似，且均以热毒内蕴、血行不畅为主要病机。热邪火毒流注于手足肌腠，聚而成形，则手足红肿焮痛，皮损色鲜红；热毒夹湿，湿热留滞肌肤，故可有水疱或渗出；热毒炽盛，灼伤血络，迫血妄行，故见血疱、出血甚则溃疡、糜烂；热为阳邪，易伤及阴液，阴血暗耗，血行涩滞，无以润养肌肤，故可见脱皮脱屑、皲裂等。现代医学针对HFSR缺乏有效治疗手段，而中医药领域累积了一些有效方药，多集中在经方化裁、自拟经验方等特色外治方面，疗效不尽相同。因此，本团队通过聚类分析，对HFSR复杂多变的临床症候进行客观分析，得出证型分布规律，为开展规范的HFSR临床辨证论治及随机对照研究奠定基础。

本研究通过对140例中重度HFSR患者数据进行聚类分析，结合证候频数分布、临床实际情况与专业知识，综合专家意见，将中重度HFSR中医证型分为热毒蕴肤证、湿热瘀阻证、血虚风燥证3类；从中分析出其病因病机包括“热毒”“湿”“瘀”“血虚”“风燥”五个因素。140例患者中，热毒蕴肤证仅21例（15.00%）、湿热瘀阻证79例（56.43%）、血虚风燥证40例（28.57%），这与HFSR疾病演变规律相符，早期多以“红、肿、热、痛”为主要临床表现，符合热毒蕴肤证，此期病程短，易于快速转入下一时期，多数患者就诊时已错过早期；中期多以局灶性角化过度伴周围红晕、水泡为主要临床表现，符合湿热瘀阻证，此期病程迁延缠绵，难以速愈，且疼痛往往相对剧烈，故多数患者在此期就诊；晚期多以脱皮脱屑、局灶性角化过度为临床表现，符合血虚风燥证，亦可能再次复发，出现红肿热痛，此期患者往往因对HFSR的认识更加全面以及更加重视而就诊。故临床最常见证型为湿热瘀阻证，血虚风燥证次之，热毒蕴肤证最少见，这也提示临床要加强对服用MKIs患者的有关HFSR的宣教，以期及早治疗。

中医外治法治疗HFSR已在临床广泛应用，小样本临床研究已证实其疗效。如覃霄燕等[10]采用随机对照平行试验，证实五味消毒饮熏洗联合心理疏导治疗1～3级HFSR的有效率（93.33%）明显优于对照组采用尿素软膏外涂联合复合维生素B口服（53.33%）。于然等[11]采用随机双盲对照试验，发现治疗组采用中药复方LC09颗粒泡洗联合尿素软膏外涂治疗1～3级HFSR的有效率（81.40%）明显优于对照组采用尿素软膏外涂（45.00%）。Tian等[12]采用随机双盲对照试验，发现治疗组复方丹芎颗粒外洗治疗1～3级HFSR的有效率（95.45%）明显高于安慰剂（27.27%）。王尧[13]采用随机对照实验，发现治疗组加味消风散外洗联合维生素B6口服治疗1～3级HFSR的有效率（78.57%）高于对照组维生素B6口服（51.72%）。本团队采用前瞻性单臂试验，发现单药手足宁方外洗治疗3级HFSR的有效率为85.00%，可明显缓解患者疼痛，改善生活质量，降低靶向药物停药率[14]。上述临床研究中均为一方治一病，且大部分研究同时纳入轻症（1级）HFSR患者，并未根据证型来验证不同治则方药的临床疗效。因此，本研究对各证型的临床特点进行总结，同时结合文献，确立了相应的治法治则。热毒蕴肤证治以清热解毒、凉血消斑，方药代表：五味消毒饮或中药复方LC09颗粒或手足宁方外用；湿热瘀阻证治以活血化瘀、清热利湿，方药代表：手足宁方或复方丹芎颗粒外用；血虚风燥证治以养血润燥、祛风通络，方药代表：加味消风散外用。此外，中医证型可单独出现，亦可相互兼杂，故在临床实践中需加以辨别，如热毒蕴肤与湿热瘀阻兼见时，可同时使用清热解毒、活血化瘀兼清热利湿；出现热毒蕴肤明显兼夹血虚风燥时，可先以清热解毒、凉血消斑缓急，继以养血润燥濡养。

疼痛是一种不愉快的主观感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。对3类证型分布与疼痛程度、HFSR分级关系进行分析发现，湿热瘀阻证患者的疼痛相对较重，多为中重度（91.14%）；而血虚风燥证相对较轻，多为轻度（92.50%），这可能与湿热瘀阻证患者多处疾病中期，皮肤组织损伤（水泡、角化过度伴红晕，甚则溃疡、糜烂）及炎症反应明显，而血虚风燥证多处疾病晚期，皮肤组织损伤逐渐修复及炎症反应消退相关。HFSR分级2～3级（参照NCI-CTCAE V5.0，主要以日常生活活动受限程度为分类依据者），日常生活活动受限更明显，故临床重度HFSR多见湿热瘀阻证，中度HFSR以血虚风燥证为主。

由于本研究样本量较少而且研究中心单一，可能影响对证候分布的普适性的探究。此外，本研究主要通过回顾性研究方式采集证候，证型判断可能存在一定误差。未来希望通过多中心、多区域协作的方式，开展大样本的前瞻性研究，对中重度HFSR证候进行多元化分析，得出更科学、更实用的中医辨证分型标准及演变规律。

参考文献:

[1]李墙,崔慧娟,彭艳梅,等,阿帕替尼引起的手足皮肤反应的文献系统综述[J].中国新药杂志,2018,27(22):2712-2716.

[2]彭艳梅,崔慧娟.阿帕替尼相关手足皮肤反应表现和治疗研究进展[J].中国肿瘤临床,2019,46(18):962-964.

[3]覃香燕,李鸿章,王海存,等 五味消毒饮重洗联合心理疏导综合预阿帕营尼后手足综合征(热毒盛)随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志,2018,32(8):24-28.

[4]于然,贾立群,装育莹,等 中药复方LC09颗为泡洗联合尿素软育治疗抗肿药物多制抛制剂致手足皮肤反应的机对照双言偏床研[J].中医杂击2020 6123)2078-2081.

[5]王尧.加味消风散外洗治疗血虚风燥型阿帕替尼相关手足综合征的临床研究[D].合肥:安徽中医药大学2019:1-2.

基金资助:浙江省中医药科技计划项目(2020ZB076､2022ZB113);浙江省舒琦瑾名老中医专家传承工作室建设项目(GZS2021024);浙江中医药大学研究生科学研究基金项目(2021YKJ03);

文章来源:寿柳梅,陈佳露,邵田娱等.基于聚类分析的140例中重度手足皮肤反应的中医证型及证型分布特征研究[J].浙江中医药大学学报,2023,47(09):1002-1008.