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瑞马唑仑与利多卡因喷喉在胃镜诊疗中的半数有效剂量

2024-11-18 222 上传者：管理员

摘要：目的：探讨行胃镜检查时，复合利多卡因喷喉时瑞马唑仑半数有效剂量（ED50）,为安全有效用药提供一定的指导。方法：选取2024年6～8月在珠海市人民医院内镜中心接受无痛胃镜检查患者，接受检查前用喉麻管喷洒2%盐酸利多卡因，随后通过静脉注射瑞马唑仑来完成麻醉过程。瑞马唑仑的初始诱导剂量被设定为0.25 mg/kg,依据阳性反应的出现情况，增减0.02 mg/kg,以便更精确地确定下一例患者所需的诱导剂量。在静注瑞马唑仑后，心率增快降至基础水平且改良警觉/镇静评分（MOAA/S）≤1分时置入胃镜，出现吞咽和咳嗽等阳性反应时，下一例患者瑞马唑仑诱导剂量增加0.02 mg/kg。反之，下一例患者的诱导剂量减少0.02 mg/kg。当出现7次交叉后停止研究。采用Probit计算瑞马唑仑的ED50及其95%CI。结果：共31例患者完成试验。麻醉期间，平均动脉压（MAP）均有下降趋势，差异有统计学意义（P<0.05）,但下降幅度未超过20%,无需处理即可自行缓解。插入胃镜时心率稍增快，差异有统计学意义（P<0.05）,氧分压（SpO2）用药后虽有所下降，但没有出现低氧血症的患者。患者苏醒时间为（11.1±2.2）min。瑞马唑仑复合利多卡因喷喉在胃镜诊疗中抑制患者阳性反应的ED50为0.240 mg/kg, 95%CI为0.194～0.275 mg/kg。结论：联合利多卡因喷喉时，瑞马唑仑抑制患者胃镜阳性反应的ED50为0.240 mg/kg,呼吸循环稳定，镇静效果确切。

关键词：
利多卡因
半数有效剂量
瑞马唑仑
胃镜检查
舒适化医疗
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随着舒适化医疗的不断发展，无痛胃镜检查在实际临床工作中得到了广泛应用，检查中需要较深的镇静程度。该项操作最大的刺激就是过会厌部时，如麻醉深度不够，容易导致患者呛咳、喉痉挛等一系列气道反应。目前临床上常使用瑞马唑仑是新型苯二氮卓类镇静药，可使γ-氨基丁酸-α受体处于激活状态，起效迅速，半衰期短，停药后苏醒迅速，目前已被广泛应用于门诊检查镇静。利多卡因是非常好的局部麻醉剂，一般使用后1～3 min即生效，且在心血管作用和全身毒性等方面优于其他局部麻醉药，因此利多卡因被推荐用于气道表面麻醉(用量不超过9 mg/kg),>10μm的药物沉积部位以鼻、咽、喉及上部支气管为主[1]。使用利多卡因喷喉能够减轻咽喉反射，达到良好的表面麻醉效果。目前，大部分关于瑞马唑仑的研究都聚焦于复合阿片类镇痛药在胃肠镜检查中的应用。本研究的目的是探究患者行胃镜诊疗复合利多卡因喷喉时，瑞马唑仑的半数有效剂量(ED50),为有效、安全用药提供指导。

1、资料与方法

1.1一般资料：

本研究经本院伦理委员会同意，所有受试者均自愿签署知情同意书。收集2024年6～8月期间在门诊接受无痛胃镜诊疗者，性别不限，年龄18～60岁，体重指数(BMI)19～28 kg/m2,(ASA)Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：对苯二氮卓类药物过敏，长期服用镇静药，严重心、肺、肾、肝等功能异常的患者。

1.2麻醉方法：

检查前需禁食8 h,禁饮2 h。入室后监测心率(HR)、平均动脉压(MAP)、血氧饱和度(SpO2)和呼吸频率(RR)等基础生命体征。鼻导管持续给氧，氧流量5 L/min,开放10G上肢静脉通路，滴注葡萄糖氯化钠15 ml/(kg·h),受试者均取左侧卧位，对改良警觉/镇静(MOAA/S)评分进行测定分析[2]。本研究的麻醉操作由一位资深的麻醉医生完成，而胃镜操作则由一位在这一领域具有深厚经验的资深医生来执行。所有患者入内镜诊疗室后均坐位时使用喉麻管(驼人医疗器械生产)向咽喉部喷洒2%利多卡因4 ml,随后麻醉医师将注射用苯磺酸瑞马唑仑(江苏恒瑞医药股份有限公司)用0.9%氯化钠注射液稀释至36 ml,预设剂量瑞马唑仑30 s内匀速静脉注射，待患者心率由快减慢至基础水平且MOAA/S评分≤1分即考虑已达到检查所需镇静深度，可进行胃镜检查。检查过程中如果出现低氧血症(SpO2≤90%,改善气道通畅性、增加氧流量后不可恢复),应当采取托下颌、增大氧流量等措施，并在必要条件下采取辅助通气；如果出现低血压(MAP相比基础值下降≥20%),静脉滴注麻黄碱3～6 mg;如果心动过缓(HR<50次/min或者相比基础值下降≥20%),滴注阿托品0.2～0.5 mg;出现恶心呕吐时，立即滴注托烷司琼5 mg。全部受试者意识清晰，生命体征平稳，具有独立活动能力，身体不适明显好转，即可离院

1.3序贯方法：

剂量按照Dixon改良序贯法确定，初始剂量根据预试验和Schuttler等[3-5]人试验研究结果，设定为0.25 mg/kg,根据胃镜置入过程时是否出现呛咳或体动等阳性反应来确定下一位受试者的用药剂量，如患者在进行胃镜检查过程中出现呛咳或体动，则将受试者纳入阳性组，下一位受试者的用药量递增；否则用药量递减(阴性组),相邻用药量遵循等差法剂量，设定梯度为0.02 mg/kg。当出现7个阳-阴交叉点时终止研究。如患者在进行胃镜检查过程中出现呛咳或体动，则每次静推2.5 mg瑞马唑仑作为补救措施，直到阳性反应消失；在此过程中可反复用药直至整个胃镜诊疗过程结束。

1.4观察指标：

①静脉注射瑞马唑仑前(T1)、静脉注射瑞马唑仑心率减慢至术前水平且MOAA/S<1分时(T2)、内镜置入咽腔时(T3)、麻醉苏醒时(T4)患者MAP、HR和SpO2;②胃镜在置入过程中受试者是否出现皱眉、吞咽、呛咳和体动等影响检查的阳性反应；③检查过程中及之后是否出现低氧血症、呕吐和头晕等不良反应。④苏醒时间为末次静注瑞马唑仑至睁眼、清醒(可陈述自身姓名、等候区家属等基本信息及按指令做出相应的简单动作)。

1.5统计学分析：

采用SPSS25.0统计软件进行t检验。用概率回归Probit计算瑞马唑仑的ED50和95%可信区间(CI)。用GraphPad Prism 8.0绘制序贯试验图及剂量-效应拟合曲线。

2、结果

本研究采用Dixon改良序贯法随机纳入31例患者，男16例，女15例，基本信息见表1。与T1时比较，T2、T3、T4时MAP明显降低；T3时心率显著加快；T2时SpO2显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1～2。

表1两组一般情况比较

表2患者不同时点循环、呼吸指标的比较

所有受试者均参与整个试验过程，其中阳性反应15例，阴性反应16例。复合利多卡因喷喉时瑞马唑仑抑制阳性反应的序贯实验图和量-效关系拟合曲线如图1、2所示。复合4 ml 2%利多卡因喷喉时，其抑制阳性反应的ED50及其95%CI为0.240 mg/kg(95%CI0.194～0.275 mg/kg)。

所有受试者均未出现低氧血症、呕吐和头晕等不良反应，4例出现一过性低血压，但未超过基础值的20%,无需处理自行缓解。患者苏醒时间为(11.1±2.2)min。

图1复合利多卡因喷喉时瑞马唑仑用于胃镜检查的序贯试验图

图2复合利多卡因喷喉时瑞马唑仑用于胃镜检查的量-效反应图

3、讨论

胃镜检查是用来检查上消化道内部疾病的一种最为直接有效的检查手段，但在清醒状态下进行检查会给患者带来一定程度上的痛苦。因此无痛诊疗的开展尤其重要。无痛内镜诊疗中丙泊酚是较为多见的一种镇静类药物，因其扩张外周血管和直接刺激静脉壁内膜，极易引发低血压和注射痛等不良反应，因此在临床实践中需要不断探索更为有效和安全的镇静类药物，并确定其用药量[6-7]。丙泊酚起效快，临床上有研究显示其一个头臂循环或<1 min即可达到足够的镇静深度。本研究模拟丙泊酚麻醉诱导方式，力求达到与其相似的镇静起效时间，故将用药后镇静评分MOAA/S定为≤1分[8]。用药量与药效强度呈一定相关性，也就是量-效关系，可以量-效曲线表示。ED50是临床研究中确定药物量-效关系的关键指标，可有效反映两者之间的关系。本研究用序贯法确定药物ED50,设定初始剂量后，下一患者的用药量由上一患者反应决定，易于下一例受试患者计算药物剂量，这样大大降低了研究所需的样本量，通常情况下需出现6～8个阳转阴性反应转折点即可求出ED50[9],是临床研究药物量效关系经典的方法之一[10]。本研究以7个阳转阴性反应转折点终止试验，纳入男16例、女15例。同时概率回归法也是计算药物ED50的常见方法。

瑞马唑仑作为新型静脉麻醉药，保留了咪达唑仑镇静催眠的作用优势，通过血浆胆碱酯酶降解的γ-氨基丁酸A型受体激动药，可导致氯离子内流，进而对网状黑质神经元放电产生抑制作用，最终产生镇静作用，适用于内窥镜检查，起效和失效速度都相对较快，镇静效果显著，整个检查过程结束后患者可很快清醒，且可通过氟马西尼1 min完全逆转其镇静作用，临床应用前景广泛[11]。相比丙泊酚而言，瑞马唑仑的有效性和安全性更加显著，加深麻醉后发生不良反应的概率并未增加[12]。在检查过程中该药物会起到较为显著的镇静作用，但其并无止痛功效，因此患者会出现一定的体动反应[5],复合利多卡因喷喉，可一定程度上减轻胃镜置入时的伤害性应激反应。

瑞马唑仑复合利多卡因喷喉用于胃镜诊疗中抑制体动反应的ED50为0.240 mg/kg,而测定复合舒芬太尼时瑞马唑仑抑制胃镜置入反应的ED50为0.153 mg/kg,该数值明显高于孙虎等[13]在实验研究过程中得到的结果，主要原因：①两研究选用的麻醉深度判定依据相似，但本研究MOAA/S评分<1分后再行检查，镇静目标较孙虎等[13]人更严格；②本研究未使用镇痛药，以往研究均使用不同镇痛强度的阿片类药物，这使得本研究用药量高于以往研究；③瑞马唑仑在抑制伤害性应激反应方面的效果不佳，只有相对较强的镇静效果[5],因此在行胃镜检查过程中抑制阳性反应需增加用药量。

研究结果显示，患者各时间点的MAP均低于基础值，但降低幅度未超过基础值的20%,这充分说明瑞马唑仑对患者机体循环产生的影响相对较小；相比基础数值而言，患者在给予一定量的瑞马唑仑后HR有所加快，其中胃镜在经过咽喉部时表现最明显，这与苯二氮卓类药物抗胆碱作用以及胃镜过咽喉部刺激有关[14];随着用药量的增加，不良反应的发生率明显增加，本研究发现，瑞马唑仑0.25～0.29 mg/kg时SpO2有明显降低，但未出现低氧血症，无需干预，这充分表明在临床实践中要对患者加强监护，及时处置各种不良反应。

同时，瑞马唑仑复合利多卡因喷喉抑制胃镜阳性反应时，患者苏醒时间为(11.1±2.2)min,与杨铭等[15]研究相一致。而Zhu等[16]报道使用丙泊酚的苏醒时间(21.26±7.7)min,明显长于本研究的苏醒时间，这与其在研究过程中泵注丙泊酚，镇静效果延迟，丙泊酚用药量偏大所致。同时，Zhu等[16]用了布托啡诺，但本研究未用阿片类药物，因而前者苏醒所需时间偏长。另外，相比Chen等[17]在实验研究过程中的结果而言，本研究用药量更大、患者所需苏醒时间更长，这是由于Chen等[17]在实验研究过程中用2%利多卡因进行表面麻醉，同时复合芬太尼0.5μg/kg,而本研究仅做表面麻醉，未给予麻醉性镇痛药，进而增加瑞马唑仑用药量，延长苏醒时间。

本研究仍然具有一定的局限性，只探究了瑞马唑仑复合利多卡因喷喉用于普通人群胃镜检查的用药量，缺乏对老年和肥胖等特殊群体用药量的研究。

综上，瑞马唑仑复合利多卡因喷喉用于抑制胃镜置入阳性反应的ED50为0.240 mg/kg(95%CI0.194～0.275 mg/kg),呼吸循环稳定，镇静效果确切。

参考文献:

[1]杜光,赵杰,卜书红,等.雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019版)[J].医药导报,2019,38(2):135-146.

[10]张素素,毛毛,李彩娟,等.改良序贯法测定氢吗啡酮用于潜伏期硬膜外分娩镇痛的半数有效剂量[J].临床麻醉学杂志,2020,36(6):552-554.

[13]孙虎,王涛,徐志新,等.瑞马唑仑用于老年患者胃镜检查镇静的有效剂量及不良反应分析[J].中华医学杂志,2022,102(5):332-335.

[15]杨铭,王克胜,翁洪亮,等.瑞马唑仑与丙泊酚用于无痛胃镜检查麻醉效果的比较研究[J].中国医药,2023,18(10):1490-1493.

基金资助:广东省自然科学基金资助项目[项目编号:2022A1515012413];

文章来源:任莉,梁就庆,梁根强.瑞马唑仑联合利多卡因喷喉在胃镜诊疗中的半数有效剂量[J].吉林医学,2024,45(11):2708-2712.