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化浊解毒方治疗溃疡性结肠炎(UC)的作用及机制

2020-05-28 297 上传者：管理员

摘要：目的探讨化浊解毒方治疗溃疡性结肠炎(UC)的治疗作用及机制。方法120例UC患者按照随机数字表法分为观察组、对照组各60例。观察组予中药化浊解毒方口服,每日1剂,早晚2次温服;对照组予美沙拉嗪肠溶片口服,1.0g/次,3次/d。2组疗程均4周。对比2组治疗前后Geboes指数、结肠镜下黏膜表现、生活质量评分、疾病活动指数及血清炎性因子IL-8、IL-35水平,凝血指标血清FIB水平,统计治疗后1年内复发情况。结果治疗后,观察组Geboes指数、疾病活动指数及血清炎性因子IL-8水平、凝血指标血清FIB水平均较本组治疗前降低,生活质量评分、血清炎性因子IL-35水平升高(P<0.05);且观察组治疗后疾病活动指数及血清炎性因子IL-8水平、凝血指标血清FIB水平均低于对照组,生活质量评分、血清炎性因子IL-35水平均高于对照组(P<0.05)。与对照组相比,治疗组糜烂、溃疡改善不明显(P>0.05),充血水肿、颗粒样变等肠镜表现改善情况均优于对照组(P<0.05)。治疗结束1年观察组复发率为10.64%,对照组为23.53%,2组差异有统计学意义(P<0.05)。结论化浊解毒方能改善UC患者临床症状,修复肠黏膜病理损伤,降低复发率;其机制可能与调节血清炎性因子IL-8、IL-35和凝血因子FIB水平有关。

关键词：
作用机制
化浊解毒
溃疡性结肠炎
胃肠外科
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溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)是多种原因引起的,以结直肠慢性非特异性炎症表现为主要临床特征的疾病[1]。目前研究发现,肠黏膜免疫调节和消化道微循环状态在UC发展过程中起重要作用[2]。西医常用治疗药物为水杨酸类、糖皮质激素、免疫调节抑制剂及相关生物制剂,但由于以上药物不良反应多、价格昂贵等原因,患者难以坚持用药,易出现病情反复[3]。近年来中医药对于慢性疾病的治疗优势逐渐凸显,UC的中医药治疗越来越受到关注。本课题组前期研究[4]发现,中药化浊解毒方治疗UC较美沙拉嗪肠溶片临床总有效率更高,主要症状积分改善更明显,不良反应事件发生率更低。为进一步探讨化浊解毒方对UC的治疗作用和机制,本研究进一步观察化浊解毒方对UC患者生活质量、疾病活动度、黏膜病理改善、疾病复发情况,以及对相关炎症因子和凝血指标的影响,以期为化浊解毒方的临床应用提供科学依据。

1、临床资料

1.1一般资料

选择2017年3—9月在河北省中医院脾胃病科住院或门诊治疗的UC患者120例,按照随机数字表法分为观察组和对照组,各60例,治疗过程中观察组脱落3例,对照组脱落4例。最终观察组入组57例,男30例,女27例;年龄21～58岁,平均(35.81±8.56)岁;病程3～42个月,平均(13.58±5.97)个月。对照组入组56例,男29例,女27例;年龄23～62岁,平均(36.49±9.22)岁;病程4～45个月,平均(14.36±7.01)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断:

符合《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[5]中有关UC的诊断标准。

1.2.2中医辨证:

参照《溃疡性结肠炎中医诊疗共识(2009)》[6]中大肠湿热证及《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识》[3]中热毒炽盛证标准,综合制定浊毒内蕴证的辨证标准。

1.3纳入标准

符合西医诊断标准和中医辨证标准,纳入前1个月内行肠镜检查确诊;年龄18～65岁;患者知情同意。

1.4排除标准

合并肠梗阻、局部狭窄、肠穿孔、结肠癌、中毒性结肠扩张、结直肠癌等严重并发症者;过敏体质及对多种药物过敏者;合并心、肝、肾等严重功能损害者;重度UC需激素、生物制剂治疗者;妊娠或正准备妊娠或哺乳期女性;精神病患者及不能遵医嘱配合治疗者。

2、治疗与观察方法

2.1治疗方法

观察组给予化浊解毒方治疗,方药组成:佩兰15g,藿香12g,茵陈15g,凤尾草15g,飞扬草15g,泽泻6g,厚朴6g,苍术12g,胡黄连12g,地榆15g,石榴皮12g,儿茶6g,仙鹤草15g,乌梅9g,佛手12g,白芍15g。每日1剂,水煎取汁400mL,早晚2次温服。对照组口服美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司,国药准字H19980148,0.25g/片)治疗,1.0g/次,3次/d。2组均治疗4周。用药期间嘱患者饮食清淡易消化,避免过度劳累及紧张。

2.2观察指标与方法

2.2.1黏膜组织学评分:

采用Geboes指数评分系统[7,8]对患者治疗前后黏膜组织愈合情况进行评分。黏膜溃疡或糜烂愈合者记2分;慢性炎性浸润减少,固有膜内中性粒细胞浸润减少或消失者记4分;隐窝出现萎缩、减少,可见潘氏细胞化生者记6分。分值越高,表示黏膜组织损伤越严重。

2.2.2结肠镜下黏膜表现:

观察患者治疗前后结肠镜下肠黏膜充血水肿、颗粒样变、糜烂及溃疡等改善情况。

2.2.3生活质量评分:

治疗前后以简明健康状况调查量表(theMOS36itemshortfromhealthsurvey,SF-36)对2组生活质量进行评估,SF-36量表包括8个维度,每个维度分值0～100分,分值越高则生活质量越好[9]。结果以8个维度平均分进行统计。

2.2.4疾病活动指数:

观察患者治疗前后疾病活动状况,包括排便次数及频率、便血情况、黏膜镜下表现及医师总体评估(腹部不适、总体感觉及其他表现),采用改良的Mayo评分系统[10,11]进行评估,每项症状按照无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)记分,分值越高,表示症状越重。

2.2.5血清炎症因子及凝血指标水平检测:

分别于治疗前后清晨采集2组空腹外周血5mL,3000r/min离心10min,取上清液于冻存管中,-80℃保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清白细胞介素8(Interleukin-8,IL-8)、血清白细胞介素35(IL-35)、纤维蛋白原(FIB)的水平。试剂盒由北京华英生物技术研究所提供,严格按试剂盒说明书进行操作。

2.2.6复发率:

随访治疗后1年内患者有无复发,并计算复发率。

2.3统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示,比较采用t检验;计数资料以率(%)表示,比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3、结果

3.12组治疗前后黏膜组织学评分比较

2组治疗前黏膜组织学评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后黏膜组织学评分均低于治疗前(P<0.05),观察组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

3.22组治疗前后生活质量评分比较

2组治疗前生活质量评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后生活质量评分均明显高于治疗前(P<0.05),且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

3.32组治疗前后疾病活动指数比较

2组治疗前疾病活动指数比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后疾病活动指数均明显低于治疗前(P<0.05),且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表12组治疗前后黏膜组织学评分、生活质量评分、疾病活动指数比较

3.42组结肠镜下黏膜表现

2组治疗前结肠下黏膜表现比较差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后结肠镜下黏膜表现均有明显好转,且充血水肿、黏膜颗粒样变改善情况观察组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);但糜烂、溃疡改善情况2组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表22组结肠镜下黏膜表现比较[%(病变例数/总例数)]

3.52组治疗前后血清炎症因子水平比较

与治疗前比较,2组治疗后血清IL-8水平降低,IL-35水平升高(P<0.05);观察组治疗后IL-35水平高于对照组,IL-8水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

3.62组治疗前后血清FIB水平比较

与治疗前比较,2组治疗后血清FIB水平降低(P<0.05);观察组治疗后FIB水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表32组治疗前后血清炎症因子、FIB水平比较(x¯±s)

3.72组复发率比较

本课题组前期研究[4]结果证实,观察组和对照组证候总有效率分别为82.46%和60.71%,其中观察组有效47例,对照组有效34例。随访1年内,观察组复发5例,复发率为10.64%;对照组复发8例,复发率为23.53%。观察组复发率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

4、讨论

根据症状不同,UC分属于中医学“泄泻”“痢疾”“肠澼”等范畴,多诱发于情志失调、饮食不当、感受外邪,病位在肠,与肝、脾、肾密切相关。中医学以整体观念为基础,对于UC的治疗具有其独特优势。浊毒既是一种致病因素,又是一种病理产物,在本病发生发展过程中起着至关重要的作用。浊毒导致气血、经络、阴阳、脏腑功能紊乱,气血运行失常,机体代谢产物又化生浊毒,因此UC具有缠绵难愈、深重难治等特点[12]。由于脾胃失和,运化失职,气机不畅,发为腹痛;水湿内停,郁而化浊,湿浊内结,表现为泄泻;久而成毒,蕴结肠腑,脂络受损,血败肉腐,壅滞成脓,则见下痢赤白脓血,因此“浊毒内蕴,壅滞肠间”是UC的病机,化浊解毒法是治疗本病的基本方法[4]。方中茵陈、藿香、佩兰芳香辟秽燥湿而化浊解毒;凤尾草、飞扬草清大肠湿热,直达“浊毒”伏藏之所;湿之邪盛,以苍术、厚朴、泽泻燥湿健脾;大肠血络受损,故以地榆、胡黄连、儿茶凉血止血解毒;浊毒壅滞不通则痛,邪气胶着不荣则痛,故以佛手、白芍理气止痛;祛邪之时,固护正气,故以仙鹤草、石榴皮、乌梅涩肠止泻。诸药合用,清化浊毒,邪散而诸症向愈。本研究结果显示化浊解毒中药较美沙拉嗪肠溶片具有更好的涩肠止泻、凉血解毒功效,对于患者腹痛腹泻、黏液脓血便起到更好的改善作用,且更加安全。

UC是大肠黏膜的慢性炎症及溃疡性病变,多累及直肠,甚至整个结肠,严重者可侵犯大肠黏膜、黏膜下[13]。在UC治疗过程中,可通过免疫调节和改善高凝状态影响疾病发展及转归。常见细胞因子包括促炎因子和抑炎因子,UC的发病与这两类细胞因子失衡状态密切相关,其中,IL-8和IL-35在其中起重要作用。IL-8、IL-35均可由调节性T细胞经抗原特异性激活后产生。IL-8水平与UC的炎症程度呈正相关,对中性粒细胞和单核巨噬细胞具有激活作用,引发或参与炎症级联反应,增加过氧化物及溶酶体酶数量,增强自然杀伤细胞的细胞毒性,破坏肠道上皮细胞,增强黏膜通透性,造成水肿及胃肠黏膜损伤,参与UC发病过程[14,15]。IL-35是近年新发现的抑炎细胞因子,通过抑制Th17细胞分化从而减轻炎症的严重程度[16,17]。在疾病发生发展过程中,体内被激活的CD4+T细胞、CD25+T细胞、Treg细胞分泌IL-35,IL-35的作用类似于IL-10和转化生长因子-β(TGF-β),能够诱导周围CD4+、CD25+的T细胞转化为新型的Treg,即调节性T细胞(iTreg),iTreg通过分泌IL-35发挥炎症抑制作用,并且形成正反馈放大免疫抑制效应[18,19]。炎症细胞因子通过免疫调节刺激UC患者肠道黏膜上皮细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α),进一步加重炎症反应。TNF-α的大量产生以及释放增加可直接导致血管内皮细胞损伤,血管内皮细胞通过各种机制的调节防止血液凝固,当其完整性遭到破坏时,引起胶原蛋白暴露,启动内源性凝血途径,也可发生凝血因子的活化,如FIB水平升高,从而释放组织因子,启动外源性凝血途径,导致血栓形成。消化道微循环与UC发病关系的研究也为UC的治疗提供了新思路。美沙拉嗪作为目前临床一线用药,可缓解患者的腹痛腹泻、黏液脓血便等症状,但长期服用存在肝功能损伤、白细胞减少等不良反应,限制了该药的临床应用[20]。本研究结果显示化浊解毒方较传统一线用药美沙拉嗪肠溶片,能更好地抑制炎症因子,激发抑炎因子并减少凝血因子的产生,从而改善患者临床症状,提高生活质量。

综上所述,化浊解毒方通过调节UC患者血清炎性因子IL-8、IL-35及凝血因子FIB水平,显著降低Geboes指数、Mayo活动指数,提高生活质量,改善肠镜表现,对缓解患者临床症状、修复胃黏膜病理损伤疗效确切,且无明显不良反应,复发率低,值得临床推广应用。

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