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合并语言发育迟缓的尿道下裂患儿遗传学病因分析

2024-07-19 51 上传者：管理员

摘要：尿道下裂是一种尿道口沿阴茎腹侧轴移位的男性外生殖器畸形，是男性最常见的先天性泌尿生殖系统畸形之一[1]。近年来，尿道下裂的发病率在全球范围内呈上升趋势，总患病率为0.2‰～4.1‰[2]。尿道下裂的产生与男性胚胎外生殖器的分化及发育过程息息相关，在胚胎发育的8～12周，生殖结节中线处形成尿道板，在胚胎发育的1～16周，生殖结节在胎儿睾丸分泌的雄激素作用下延伸形成阴茎，尿道板随之向远端延伸，同时尿道板两侧的尿道褶皱在阴茎腹侧由近端向远端融合形成阴茎尿道，而龟头部尿道由外胚层来源的上皮细胞内陷形成并最终开口于阴茎头顶端[3]。

关键词：
SETD5基因
全外显子测序
尿道下裂
染色体显性智力低下23型
生殖器畸形
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尿道下裂是一种尿道口沿阴茎腹侧轴移位的男性外生殖器畸形，是男性最常见的先天性泌尿生殖系统畸形之一[1]。近年来，尿道下裂的发病率在全球范围内呈上升趋势，总患病率为0.2‰～4.1‰[2]。尿道下裂的产生与男性胚胎外生殖器的分化及发育过程息息相关，在胚胎发育的8～12周，生殖结节中线处形成尿道板，在胚胎发育的1～16周，生殖结节在胎儿睾丸分泌的雄激素作用下延伸形成阴茎，尿道板随之向远端延伸，同时尿道板两侧的尿道褶皱在阴茎腹侧由近端向远端融合形成阴茎尿道，而龟头部尿道由外胚层来源的上皮细胞内陷形成并最终开口于阴茎头顶端[3]。在此过程中，由于致病因素的影响，胚胎尿道褶皱不能完全融合，尿道口的位置沿着腹轴线性方向不正常地定位于阴茎、阴囊或会阴，就会导致尿道下裂的发生[4]。尿道下裂的病因是多因素和高度异质性的，包括遗传因素和环境因素[5]。遗传因素包括染色体畸形、单基因异常以及多基因相互作用等。目前，已有26个基因被报道与尿道下裂密切相关，孤立性和综合征性尿道下裂的基因分型与不良的手术结果之间存在相关性，对导致综合征性尿道下裂的基因型与表型进行相关性研究，可为临床实践提供参考价值[6]。本研究在1例语言发育迟缓合并尿道下裂患儿中检出了SETD5基因的Y755X突变，经相关数据库查找，为目前国内外未见报道的新变异，明确诊断为染色体显性智力低下23型综合征（intellectual developmental disorder,autosomal dominant 23,IDD23）。现将这1例合并语言发育迟缓的综合征性尿道下裂患儿的临床特点、分子遗传学检测结果、临床基因诊断过程及遗传咨询要点进行详细分析。

1、病例资料

患儿为3岁男童，2021年6月24日因语言发育迟缓合并尿道下裂就诊于天津市儿童医院门诊。患儿为第1胎第1产，母亲孕期正常，否认产后窒息史。生后8个月可独坐，1岁会爬行，1岁7个月独立行走。就诊时能听懂大人言语，只会说“爸爸”、“妈妈”等简单词语，大小便不会向家长示意。查体：面部外观可见前额突出、鼻梁凸出、下颌后移，心音有力，律齐，未闻及杂音，双肺呼吸音清，腹部未见异常包块，尿道口位于阴茎根部，双侧睾丸未见异常，不伴阴茎阴囊转位。父母及家人未见类似临床表型，家族史无异常。日前随访，家属自述，已于外院行尿道下裂矫正手术，目前患儿外阴外观正常，排尿功能恢复正常。于早教机构学习辅助语言训练，目前大小便已能自理，但仍不能说完整的语句。

初次就诊时在患儿监护人签署知情同意书后，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集患者和其父母肘正中静脉血各2 m L，采取全外显子测序（WES）技术进行基因检测。结果发现与疾病表型相关的高度可疑变异：患儿SETD5基因存在1个位于2265号核苷酸由胞嘧啶C变为腺嘌呤A(c.2265C>A）的杂合突变，导致氨基酸发生无义突变（p.Y755X）（图1）。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）基因变异评级指南，该变异初步判定为致病性变异（Pathogenic)PVS1+PS2+PM2。父母该位点均无变异，患儿为自发突变。

2、讨论

胚胎期男性尿道发育受性别决定以及尿道发育等通路上一系列基因的共同调控。近年来越来越多文献证实，性别决定和分化相关基因（如SRY、SOX9、NR5A1和WT1）、性激素相关基因（如AR、SRD5A2、ESR1/2和ATF3）、生长因子相关基因（如BMP4、BMP7、HOX-A4、HOX-B6、FGF8、FGF10和SHH）、转录因子相关基因（如DGKK和MAMLD1），参与外源性物质代谢的基因（如CYP1A1、CYP17A1、GSTM1、GSTT1和GSTP1）可能与尿道下裂的发生相关[7,8]。本例患儿发生致病性变异的基因为SETD5，是存在于上述研究热点基因之外的引起尿道下裂的罕见致病基因[6,9]。患儿SETD5基因存在1个位于2 265号核苷酸由胞嘧啶C变为腺嘌呤A(c.2265C>A）的杂合突变，导致氨基酸发生无义突变（p.Y755X），为自发变异，患儿父母该位点均无变异。根据ACMG指南，该变异初步判定为致病性变异（Pathogenic:PVS1+PS2+PM2)[10]。PVS1：该变异为零效变异（无义突变），可能导致基因功能丧失；PS2：经家系验证分析，受检人之父母该位点无变异，此变异为自发突变；PM2：在正常人群数据库中的频率为0，为低频变异，文献数据库未有该位点的相关性报道。SETD5基因变异可导致IDD23[在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)615761]，为罕见的常染色体显性遗传病[11]。孟德尔表观遗传机制障碍（Mendelian disorders of the epigenetic machinery,MDEMs），也被称为染色质修饰障碍，是一组广泛的神经发育障碍，由功能相关的染色质基因突变引起。由SETD5基因突变引起的IDD23属于这类疾病[12]。OMIM数据库中记载IDD23的临床表型中包括语言发育迟缓、特殊面容以及泌尿生殖系统异常中的男性尿道下裂均与本例患儿的临床表现相符。因此，根据本患儿该基因变异ACMG评级结果为致病性变异；其为自发变异与该疾病的常染色体显性遗传方式相符合；且具有疾病相关的临床表现，包括尿道下裂、语言发育迟缓、前额突出、下颌后缩、鼻部发育异常；可以明确常染色体显性智力低下23型综合征的临床诊断。

图1 患儿WES检测结果

有研究发现，在体外神经干细胞以及SETD5基因呈单倍体的小鼠模型大脑中，由于SETD5酶的减少引起的转录畸变促进了线粒体损伤，低水平的SETD5导致神经前体和神经元中线粒体碎片化，线粒体膜电位降低和ATP的产生减少，存在突变的神经元中神经突起和突触内的细胞器减少，可能是SETD5基因缺陷引起患者神经系统发育异常的病理机制之一[13]。目前，已报道的SETD5基因突变导致伴有尿道下裂表型的IDD23病例非常稀少。Grozeva等[14]使用靶向高通量测序方法筛选了996例智力障碍患者，寻找565个已知或候选基因的变异，在7个家系中发现了SETD5基因的致病性变异，均是先证者发生的自发变异，受影响的个体有中度至重度智力障碍，附加短头畸形，前额突出，浓密而宽阔的眉毛，长、细、管状的鼻子，长而窄并上斜的睑裂，低位耳，先天性心脏缺陷，腹股沟疝等临床表现，其中仅2例患儿具有明确的尿道下裂表型。因此，迄今为止国内外尚无SETD5基因突变引起尿道下裂的直接分子致病机制相关研究结果。但已有的研究发现，SETD5基因在发育期间和成年期的多种组织中表达，在成人大脑中表达含量最高，其次是脊髓和卵巢，SETD5单倍体不足会导致早期多系统发育缺陷[15,16]；此外，SETD5是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，组蛋白翻译后修饰在染色体形成和功能稳定性维护中具有重要作用[17,18]，而尿道下裂的发生又与染色体异常密切相关[19]，上述研究结果为SETD5致病性变异引起尿道下裂发生的具体机制提供了研究基础与线索。

尿道下裂是小儿泌尿外科常见的先天性畸形疾病之一[20]。目前临床治疗尿道下裂术式众多，且具有良好的整形效果及功能特性[21]。在确定手术方案之前，明确患儿尿道下裂的发病原因，尤其是遗传因素的甄别，对于临床诊疗方案的选择、术后随访及预后判断具有重要的指导意义。对于本例患儿，在确诊为SETD5突变引起的IDD23之后，临床医生进一步明确了患儿为男性性发育不良，并可遵循性别分配与病因诊断一致的原则选择最佳尿道下裂手术方案[22]。考虑到患儿在青春期和成年期，伴随着雄激素分泌过多，导致阴茎血管过多，手术修复的出血量和难度加大，患儿的生殖器成形术应尽早完成[23]。此外，值得注意的是，神经嵴被认为是神经母细胞瘤的细胞来源[24]，有研究发现SETD5单倍体不足小鼠呈神经嵴缺陷相关表型，如颅面异常、牙齿移位和眼睛问题，这些特性也在SETD5种系突变的患者中出现，表明神经发育缺陷和神经母细胞瘤之间可能有共享的遗传基础。而SET结构域蛋白的突变此前已经在各种癌症中被报道过，根据PECAN数据库的数据，B系急性淋巴细胞白血病和高级别胶质瘤患者存在SETD5突变。因此对患儿的临床随诊过程中要高度警惕此类疾患的发生，进行长期随访监测及科学预后研判。

SETD5基因变异所致的常染色体显性智力低下23型综合征是累及多系统的先天性发育障碍疾病，目前尚无有效的根治方法，严重降低了患儿的生命质量与生存体验，进行尿道下裂整形手术、语言康复训练等对症治疗方案给先证者和其家庭带来了沉重的经济与心理负担。患儿的SETD5基因致病性变异为新生突变，在进行遗传学检测过程中父母外周血中未发现相应突变，但在遗传咨询时要考虑生殖细胞嵌合可能[25]，因此还应建议先证者的父母再生育时进行有针对性的产前诊断。

综上所述，尿道下裂是最常见的男性新生儿外生殖器畸形，是严重的医学和社会问题，须尽早防治，但其临床表现与遗传学病因之间的联系非常复杂，对于尿道下裂的患儿，尤其是具有语言发育迟缓、特殊面容等伴随症状者，应及早进行遗传病因学检测，明确尿道下裂患儿的致病因素，为临床医师早期做出尿道下裂的病因学诊断，为临床治疗方案的选择，长期随访与遗传咨询提供客观依据。

基金资助:天津市卫生健康委员会科技项目(tjwj2021zd007); 天津自然科学基金(21jczdjc01030); 天津市医学重点学科(专科)建设项目(tjyxzdxk-040a);

文章来源:刘楠,王萍,徐晓薇,等.合并语言发育迟缓的尿道下裂患儿遗传学病因分析[j].天津医科大学学报,2024,30(04):371-373+376.