肺炎支原体肺炎(mycoplasmal pneumoniae pneumonia, MPP)是儿童常见的社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)中的一种，占住院儿童CAP的10%～40%[1]。其发病率逐年上升，且发病年龄有前移趋势，即往小龄化发展[2]。通常情况下较易治愈，不及时治疗或耐药易导致各种肺内外并发症，如肺不张、肺坏死、支气管扩张、闭塞性支气管炎等[3]。支气管肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage, BAL)对儿童肺炎的治疗效果较好，该方式可直达病灶处，负压吸引清除分泌物，缓解气道堵塞，并可气道局部注射给药，迅速改善通气状态，从而缩短病程，改善预后[4,5]。部分患儿因多因素的影响，需行多次支气管肺泡灌洗术治疗，目前临床主要依靠患儿症状和影像学表现评估是否需要反复灌洗，尚无明确实验室指标及镜下指标进行评估。本研究通过回顾性分析行支气管肺泡灌洗术的MPP患儿的临床资料，旨在探讨行多次支气管肺泡灌洗术的相关危险因素，从而尽早识别，指导临床诊疗。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2021年3月至2023年3月期间在潍坊市人民医院儿科明确诊断肺炎支原体肺炎并行支气管肺泡灌洗术治疗的176名患儿作为研究对象。纳入标准：①符合肺炎诊断标准，临床表现有发热、咳嗽及肺部固定湿性啰音和(或)胸部影像学有肺炎的改变[6];②符合肺炎支原体感染的诊断标准，即鼻咽拭子、肺泡灌洗液中肺炎支原体(mycoplasmal pneumonia, MP)-DNA测定为阳性和(或)患儿血MP-IgM>1.1COI;③符合支气管肺泡灌洗术的标准[7]。排除标准：①有先天性心脏、肺脏等重要脏器功能障碍疾病的患儿；②有遗传代谢病、免疫缺陷病或使用免疫抑制剂的患儿；③临床资料不齐全的患儿。入院后即对MPP患儿进行评估，符合行支气管肺泡灌洗术的患儿完善相关术前检查，除外禁忌症后立刻进行支气管镜下灌洗。1周后复查胸部CT,再次进行评估，若患儿呼吸道症状无明显缓解或胸部影像学表现无明显改善甚至加重，则进行第2次支气管镜下灌洗。根据患儿病程中灌洗的次数分为单次组和多次组(≥2次)。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2研究方法

分别收集两组患儿的临床资料，包括患儿一般情况，如年龄、性别；BAL前热程；胸部影像学表现，如炎症累及范围(左侧、右侧、双侧)、胸腔积液；实验室相关指标，如白细胞计数(white blood cell count, WBC)、中性粒细胞百分比、血小板计数(platelet count, PLT)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、D-二聚体(D-dimer, DD)、肺炎支原体抗体(MP-IgM、MP-IgG)、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH);支气管镜下表现(塑形痰栓或堵塞)等。

1.3统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数(n)和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。计量资料中符合正态分布者以均数±标准差

表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布者以中位数及四分位间距M(Q1～Q3)表示，组间比较采用秩和检验。对单因素分析中有统计学意义的指标行多因素Logistic回归分析。使用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线、曲线下面积(area under the curve, AUC)评价危险因素的预测价值。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1单因素分析MPP患儿行多次BAL的危险因素

本研究176名MPP患儿中，单次组129例，多次组(≥2次)47例。单因素分析结果显示，两组年龄分别为(77.81±27.58)个月、(80.11±23.53)个月，组间差异无统计学意义(P>0.05);两组在性别、WBC及影像学上炎症累及范围(左侧、右侧、双侧)的比较差异均无统计学意义(P>0.05);多次组BAL前热程、胸腔积液比例、中性粒细胞百分比、PLT、CRP、ESR、DD、ALT、LDH、肺炎支原体抗体(MP-IgG、MG-IgM)、塑形痰栓或堵塞比例均高于单次组，差异有统计学意义(t/Z/χ2值介于-9.140～66.458之间，P<0.05),见表1。

表1单因素分析MPP患儿行多次BAL的危险因素

2.2多因素Logistic回归分析MPP患儿行多次BAL的危险因素

将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析模型中，结果显示DD(OR=2.395,95%CI:1.262～4.544)、BAL前热程(OR=1.675,95%CI:1.048～2.678)、中性粒细胞百分比(OR=1.120,95%CI:1.001～1.254)、ALT(OR=1.056,95%CI:1.006～1.108)及塑形痰栓或堵塞(OR=279.875,95%CI:10.925～7 170.118)是MPP患儿行多次支气管肺泡灌洗术的独立危险因素(P<0.05),见表2。

表2多因素Logistic回归分析MPP患儿行多次BAL的危险因素

2.3 ROC曲线评价各危险因素对MPP患儿行多次BAL的预测价值

ROC曲线提示DD AUC为0.951(95%CI:0.920～0.982,P<0.001),最佳截断值为2.085ug/mL;BAL前热程AUC为0.862(95%CI:0.803～0.921,P<0.001),最佳截断值为7.5天；中性粒细胞百分比AUC为0.806(95%CI:0.735～0.876,P<0.001),最佳截断值为69.25%;ALT的AUC为0.774(95%CI:0.691～0.850,P<0.001),最佳截断值为20.5U/L,见图1。

图1 ROC曲线分析各危险因素对MPP患儿行多次BAL的预测价值  

3、讨论

大环内酯类抗菌药物是治疗MPP的首选药物，但近年全球大环内酯类耐药肺炎支原体感染迅猛上升，从2000年的18.2%逐年上升至2019年的76.5%[8],使常规药物治疗MPP变得棘手。BAL治疗MPP的效果良好，该方式可对病变部位分泌物及粘液栓进行针对性清除，改善通气，抑制炎症反应，缩短患儿病情恢复时间，故临床上也愈发重视BAL对MPP的治疗工作[9]。尽管治疗手段提高，仍有部分患儿因热程长、感染指标高等多种因素影响需进行多次BAL治疗，目前临床上尚无明确指标对此进行综合评估，故本研究选用行BAL治疗的MPP患儿作为研究对象，根据行BAL的次数分为单次组和多次组，从一般情况、实验室指标、影像学及镜下表现等多方面探讨MPP患儿行多次BAL治疗的危险因素，为儿科医师诊治工作提供依据。

3.1过强的免疫炎症反应是MPP患儿行多次BAL的危险因素

D-二聚体是纤溶过程中交联纤维蛋白的降解产物，是凝血和纤溶系统激活的标志物，既与血栓性疾病相关，也是监测炎症和严重感染的指标[10,11]。MPP患儿常处于缺氧状态，加之在内毒素的作用下，机体释放多种炎症递质，造成血管内皮细胞损伤，血液粘稠度上升的同时，造成微小血栓的形成，导致患儿DD水平升高[12]。研究发现，DD水平越高，MPP患儿临床表现越严重，治疗时间越长，提示DD高的MPP患儿存在持续时间长的过强炎症反应和血管内皮损伤[13,14]。本研究中，多次组中DD较单次组显著升高，考虑原因为多次组患儿机体炎症反应过强，肺组织损伤重，引起肺内小血管闭塞，妨碍气管和肺泡内分泌物的清除，从而增加了BAL治疗次数。

MPP患儿以发热、咳嗽为主要的临床表现，发热是炎症反应的一种表现。BAL前热程长的MPP患儿，支气管黏膜炎症反应过强，黏液分泌增多，肺组织坏死、脱落，导致气道黏液栓形成，进而增加了BAL治疗的难度[15]。张嵘等[16]发现支气管镜前热程长是增加支气管镜下灌洗治疗次数的独立危险因素，同本研究结果一致。但本研究BAL前热程的最佳截断值为7.5天，热程要稍短于上述研究(10天),考虑可能与糖皮质激素的应用有关。既往研究表明，MPP患儿早期低剂量使用糖皮质激素辅助治疗可减轻炎性反应，减少发热、住院时间[17]。本院住院行BAL治疗的MPP患儿多数伴有反复中高热，部分伴有喘息、气促，入院后早期即给予低剂量糖皮质激素治疗，相对减轻了炎症反应。

中性粒细胞是先天免疫系统的主要组成部分，是抵抗病原体的初始宿主防御者，当机体感染肺炎支原体后，通过细胞因子的诱导作用激活中性粒细胞，出现趋化、浸润、吞噬病原体的反应[18,19]。有研究发现，重症肺炎支原体肺炎(severe mycoplasma pneumoniae pneumonia, SMPP)患儿外周血和支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中性粒细胞百分比及肺组织中性粒细胞浸润增加[20]。Zhu等[21]通过BALF测序发现MPP的加重与中性粒细胞介导的免疫反应有关。本研究发现多次组中性粒细胞百分比明显升高，提示多次组患儿的免疫反应要强于单次组，过度激活的中性粒细胞通过脱颗粒、炎症介质的释放等参与急性肺损伤的发展，加重病情，影响BAL治疗效果。

3.2 ALT的显著升高是MPP患儿行多次BAL的危险因素

MP感染还可引起肺炎支原体肺外疾病，影响皮肤粘膜、肌肉关节、消化系统、泌尿系统、心血管系统和中枢神经系统等[22]。唐爱群等[23]报道MPP患儿合并消化系统损害的比例最多，占合并肺外损害人数的42.47%,消化系统损害表现为恶心、腹痛、呕吐、肝损害等。MPP并发肝损害最常见的表现是无症状的ALT升高，本研究多次组中ALT高于正常范围的比例远高于单次组(38.3% vs. 6.2%),考虑ALT显著升高的MPP患儿病情相对较重，存在多次BAL治疗的风险。但目前MPP并发肝损害的研究较少，确切的病理机制还有待阐明，先天免疫反应和获得性免疫反应都可能发挥重要作用[24]。刘敏宁等[25]研究发现MPP患儿组ALT、AST比例均高于非MPP患儿组，两组炎症指标水平比较无统计学差异，治疗10天后，患儿未出现肝衰竭。因此，MPP患儿可出现ALT升高，但通常预后良好，后续需要进一步的研究来揭示MPP导致肝损害的确切机制，以便采取有效的预防和治疗措施。

3.3塑形性支气管炎的形成是MPP患儿行多次BAL的危险因素

MP感染后塑形性支气管炎的形成机制尚不清楚，多认为是大量中性粒细胞及嗜酸性粒细胞聚集，释放出高聚合多聚性的细胞外DNA,形成高黏性物质，同时气道纤毛功能受阻，分泌物不能有效清除，导致塑形痰栓的形成或粘稠痰栓堵塞支气管，引起部分或完全的通气功能障碍[26,27]。BAL及镜下钳取是目前治疗塑形性支气管炎最有效的方式。Zhang等[28]发现69.2%(36/52)有塑形性支气管炎的难治性MPP患儿需行多次BAL治疗才能完全清理气道。本研究中塑形性支气管炎的形成是MPP患儿行多次BAL的独立危险因素，多次组患儿的塑形痰栓或堵塞的镜下检出率达57.4%(27/47),要远高于3.9%(5/129)的单次组，同样说明仅一次的BAL治疗可能较难完全清除塑形物质，故临床医师在第一次镜检下发现塑形痰栓时就应警惕该患儿有多次BAL的可能，提前做好医患沟通。

综上，过强的免疫炎症反应、ALT的显著升高及塑形性支气管炎的发生是MPP患儿行多次BAL治疗的重要危险因素。今后，对于需行支气管肺泡灌洗术治疗的患儿，早期即可从临床症状、影像学表现结合上述危险因素相关指标进行综合分析，识别需要反复灌洗的患儿并进行干预，从而改善预后，减轻医疗负担。本研究存在一定的局限性，仅是单中心的回顾性分析，细胞因子、淋巴细胞亚群等因条件有限未纳入本研究。未来研究中可建立多中心的前瞻性试验来验证本研究的准确性。

参考文献:

[2]赖雪玲,李月凤.不同年龄儿童肺炎支原体肺炎的临床特征分析[J].当代医学,2022,28(3):137-139.

[3]徐怀彦,尚莉丽.小儿支原体肺炎诊疗研究进展[J].中医临床研究,2021,13(29):146-148.

[4]明丹.小儿肺炎支原体肺炎的药物治疗进展[J].临床医学,2021,41(1):120-122.

[5]王金菊,刘治学,李海燕.重症支原体肺炎患儿支气管镜灌洗治疗的效果[J].精准医学杂志,2023,38(1):44-46,50.

[6]儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)编写审定专家组.儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)[J].全科医学临床与教育,2019,17(9):771-777.

[7]陈德晖,黄燕,焦安夏,等.中国儿童难治性肺炎呼吸内镜介入诊疗专家共识[J].中国实用儿科杂志,2019,34(6):449-457.

[9]刘冉,许磊.纤维支气管镜早期介入治疗儿童重症肺炎支原体肺炎合并肺不张的临床疗效[J].中国内镜杂志,2022,28(11):71-76.

[10]韩琳,冷雪芹.D-二聚体在临床疾病中的研究进展[J].中国现代医药杂志,2022,24(9):106-108.

[12]熊英,覃雨荻,陈丽阳.支原体肺炎合并气道黏液栓堵塞儿童D-二聚体､CRP､PCT水平及临床意义[J].湖南师范大学学报(医学版),2021,18(1):131-134.

[15]杨丽微,仇有喜,杨松.支气管肺泡灌洗液中细胞分类及炎症因子水平与MPP合并气道黏液栓患儿预后的关联性分析[J].中国临床新医学,2023,16(10):1065-1070.

[16]张嵘,王婷,蒋吴君,等.影响难治性肺炎支原体肺炎患儿支气管镜下灌洗治疗次数的危险因素[J].中华实用儿科临床杂志,2018,33(22):1694-1698.

[17]韩聪莉.糖皮质激素辅助治疗肺炎支原体性肺炎患儿的临床疗效[J].中国妇幼健康研究,2017,28(S2):23-24.

[19]温涛,袁麒儿,曹亦陶,等.中性粒细胞/淋巴细胞比值和单核细胞/淋巴细胞比值在儿童支原体肺炎中的临床意义评价[J].系统医学,2022,7(18):29-32.

文章来源:刘国文,赵华锋,王海立,等.儿童肺炎支原体肺炎行多次支气管肺泡灌洗术的危险因素分析[J].中国妇幼健康研究,2024,35(06):12-