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肿瘤相关巨噬细胞在淋巴瘤抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的作用

2025-07-22 68 上传者：管理员

摘要：淋巴瘤是起源于淋巴组织的恶性肿瘤，大致可分为霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤两类，具有复发率高、死亡率高、生存时间短等特点。淋巴瘤中的肿瘤细胞与周围的免疫细胞形成抑制宿主抗肿瘤免疫的肿瘤微环境，而肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的一种关键细胞，肿瘤相关巨噬细胞通过产生各种细胞因子和/或免疫检查点分子的异常表达，以某些方式促进肿瘤细胞的免疫逃避，其中程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体1(PD-L1)是免疫细胞活化的重要负调节因子，近年来的研究表明，抗PD-1/PD-L1治疗代表了一种淋巴瘤免疫治疗的新策略。本文将着重介绍肿瘤相关巨噬细胞及PD-1/PD-L1在淋巴瘤中的作用及表达，探讨抗PD-1/PD-L1免疫治疗在不同类型淋巴瘤中的疗效。

关键词：
恶性肿瘤
淋巴瘤
程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1
肿瘤微环境
肿瘤相关巨噬细胞
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淋巴瘤是血液系统常见的恶性肿瘤,可分为多种类别,在临床上,按病理学特点通常分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)｡HL可进一步分为经典霍奇金淋巴瘤(cHL)和结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,约占淋巴瘤的5%至10%｡NHL按照细胞来源分为B细胞､T细胞和自然杀伤(NK)细胞类型,其中弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性NHL,约占中国成人NHL的40%[1]｡淋巴瘤形成的肿瘤微环境(TME)诱导免疫抑制,影响治疗反应,对抗肿瘤形成障碍[2]｡而TME中最丰富的免疫浸润细胞是肿瘤相关巨噬细胞(TAM),研究证明TAM浸润与淋巴瘤预后不良相关｡程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体1(PD-L1)是重要的免疫检查点蛋白,淋巴瘤细胞利用免疫检查点途径逃避抗肿瘤免疫攻击[3]｡TAM通过多种途径调节PD-1/PD-L1表达,促进肿瘤进展[4]｡人们一直在寻找新的淋巴瘤治疗靶点以降低淋巴瘤复发和死亡率,当前免疫治疗领域正在迅速发展,抗PD-1/PD-L1治疗在HL中表现出显著疗效｡本文将从TAM､PD-1/PD-L1在淋巴瘤中的相互作用机制和抗PD-1/PD-L1治疗相关研究进展等方面进行综述｡

一、肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤微环境

众所周知,TME是个复杂的生态系统,在维持增殖信号传导､抗细胞凋亡､促进血管生成､侵袭和转移以及免疫逃逸等方面发挥着不可忽视的作用[5]｡TAM在TME中扮演着关键角色,具有两种不同的极化激活状态,即经典活化的M1型(促炎)和活化的M2型巨噬细胞(抗炎),可通过细胞表达的表面标志物不同来区别｡M1型巨噬细胞通常表达CD86,而M2型巨噬细胞在表型上主要高表达CD206､CD163｡肿瘤细胞及TME中的其他细胞释放多种细胞因子,如干扰素γ､脂多糖或肿瘤坏死因子-α等,诱导M1型巨噬细胞产生炎症介质,促进Th1反应并吞噬和杀死肿瘤细胞｡而M2型巨噬细胞在白介素(IL)-4､IL-10､IL-13或糖皮质激素诱导的分化作用下,分泌抗炎细胞因子,促进血管生成､组织修复以及肿瘤生长[6]｡此外,TME中的代谢产物,如乳酸､ATP､脂肪酸等被TAM摄入,改变其表型和功能,从而通过代谢重编程促进肿瘤进展[7]｡总之,TME中的细胞与非细胞成分影响了TAM的募集､成熟和极化,进而影响肿瘤的发展和抑制

二、肿瘤相关巨噬细胞与淋巴瘤

高密度TAM与淋巴瘤的不良预后密切相关,TAM在TME中的表达具有重要预测价值｡研究表明,CD163+巨噬细胞浸润与HL患者基因不稳定性､肿瘤进展､生存率下降相关[8]｡类似地,Li等[9]的报告显示,套细胞淋巴瘤患者中CD68+M1和CD163+M2型巨噬细胞的增加与不良预后有关｡试验数据显示,套细胞淋巴瘤细胞通过IL-10将Mφ巨噬细胞分化为M2样巨噬细胞表型,M2样TAM通过释放细胞因子如IL-10､IL-6进一步激活STAT1信号传导促进肿瘤生长[10]｡此外,淋巴瘤细胞通过外泌体与TAM沟通,改变TAM的极化状态,促进肿瘤进展[11]｡然而,有研究指出TAM的作用存在争议｡Werner等[12]证明,少量TAM可能促进肿瘤生长,而随着数量的增加,巨噬细胞表现出抑制作用｡Karihtala等[13]指出,TAM在cHL中的不良预后作用是免疫检查点依赖性的,因为只有PD-L1和IDO1TAM与不良结局相关｡这些发现提示TAM对淋巴瘤患者预后影响复杂,不仅与表型相关,还需深入了解其功能｡因此,TAM在淋巴瘤预后中的作用仍需进一步研究｡

三、肿瘤相关巨噬细胞与PD-1/PD-L1

肿瘤相关巨噬细胞对PD-1/PD-L1表达的影响

PD-1/PD-L1轴是肿瘤免疫逃逸的关键机制,通过抑制T细胞的浸润､活化和功能来促进肿瘤免疫逃逸｡TAM高表达PD-1/PD-L1,在促肿瘤方面发挥作用｡尽管多种细胞包括肿瘤细胞､抗原呈递细胞､NK细胞和中性粒细胞等均表达PD-1/PD-L1,但TAM是TME中主要表达这些分子的免疫细胞｡肿瘤细胞可以通过不同信号通路调节TAM中PD-L1的表达,如在ALK-间变性大细胞淋巴瘤､结外NK/T细胞鼻型淋巴瘤中,STAT3激活可以增加PD-L1的表达[14-15]｡Han等[16]研究结果显示,抗PD-L1治疗可以通过抑制NF-κB和JAK/STAT活化,使TAM从M2型转变为M1型,并降低PD-1和PD-L1的表达｡此外,肿瘤细胞释放的可溶性因子也可以诱导TAM中PD-L1的过表达[17]｡缺氧是TME的主要特征之一,缺氧条件下可以使TAM中PD-L1表达增加[18]｡在淋巴瘤中,TAM和淋巴瘤细胞都表达PD-L1,但TAM表达更为显著｡研究表明,在cHL患者中,PDL1/L2在与HRS细胞接触的TAM中上调,PD-L1TAM环绕HRS细胞并影响CD4T细胞的功能[19]｡另外,一些基因也可以调控TAM中PD-1/PD-L1的表达,如9p24.1的扩增是导致PD-L1在原发性EBV+DLBCL中过表达的重要分子机制[20]｡总之,TAM及淋巴瘤细胞通过多种方式调控PD-/PD-L1的表达,参与肿瘤发展｡

PD-1/PD-L1对巨噬细胞的影响

Ruan等[21]研究发现,淋巴瘤细胞与过表达PD-1的巨噬细胞共同培养时,巨噬细胞更倾向于极化为促肿瘤的M2型巨噬细胞,同时PD-1的过表达可能会抑制对M1型巨噬细胞的极化,高PD-1表达的巨噬细胞可能会分泌更多的IL-10,并显著抑制巨噬细胞在T细胞淋巴瘤中的吞噬能力｡另一研究表明,在PD-L1抗体治疗后,PD-L1巨噬细胞会变得更大､更活跃,其增殖和存活能力也提高[22]｡总之,PD-1/PD-L1的过表达已被证明会影响TAM的极化,调节巨噬细胞分泌细胞因子,抑制巨噬细胞吞噬作用,影响巨噬细胞的增殖活化等功能,这些研究结果表明PD-1/PD-L1在调控TME中巨噬细胞的功能和免疫抑制过程中发挥重要作用｡

抗PD-1/PD-L1治疗对巨噬细胞的影响

Xiong等[23]研究发现,在抗PD-1治疗后,M1型TAM增加,M2型细胞比例降低｡同时,抗PD-1/PD-L1治疗可以抑制M2型标志物IL-10和精氨酸酶-1的表达,增加M1型标志物IL-12和肿瘤坏死因子-α等因子的表达,这提示抗PD-1/PD-L1治疗可以改变巨噬细胞的极化状态｡在皮肤T细胞淋巴瘤研究中,抗PD-L1和来那度胺通过下调趋化因子CCR1､CCR2和CCR5抑制M2型TAM的迁移,促进巨噬细胞介导的吞噬作用和T细胞增殖,从而促进皮肤T细胞淋巴瘤TME中的抗肿瘤免疫[16]｡Mertk是一种经典的巨噬细胞成熟标志物,据研究显示,在抗PD-L1治疗后,肿瘤中缺乏Mertk的细胞亚群数量减少,而表达Mertk的细胞亚群数量显著增加[24]｡此外,阻断PD-1信号传导利于提高PD-L1巨噬细胞增殖能力､减少巨噬细胞凋亡[22]｡综合以上研究结果表明,抗PD-1/PD-L1治疗可以促进巨噬细胞增殖､成熟,增强巨噬细胞吞噬功能,减少巨噬细胞凋亡,抑制TAM迁移并影响巨噬细胞的极化状态｡这些结果强调了抗PD-1/PD-L1治疗在调节TME中巨噬细胞功能和免疫应答中的重要性｡

四、PD-1/PD-L1在淋巴瘤中的表达及意义

根据研究,在HL中PD-L1/PD-L1的表达最为显著,患者的肿瘤浸润T细胞中PD-1水平显著升高,并且PD-L1免疫组化在活检组织较小时有助于区分cHL与其他类型的HL[25-26]｡此外,在HL中,高PD-L1表达主要出现在复发组,而低表达则出现在缓解组,PD-1低表达可能与患者的无病生存率改善相关[27]｡然而,高PD-1/PD-L1并不一定意味着不良预后｡例如,在DLBCL患者中PD-L1表达的预后意义存在争议[28],有些研究显示与较差结局相关,而其他研究则提示满意预后意义,甚至发现高PD-L1表达可能与更好的无事件生存率相关｡在原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤中,高密度的PD-L1巨噬细胞可能降低治疗开始后12个月内疾病复发的风险[29]｡综上,PD-1/PD-L1在淋巴瘤中存在表达上调,与淋巴瘤的分型､疾病进展､预后及治疗反应等方面呈显著相关性,具有一定的临床指导价值｡这些研究结果强调了深入研究PD-1/PD-L1在淋巴瘤中的表达及其临床意义的重要性

五、PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤中的临床疗效

目前,美国食品药品监督管理局已批准多种抗PD-1/PD-L1药物用于淋巴瘤的治疗,其中,纳武利尤单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)是两种PD-1抑制剂,本文主要探讨这两种药物在淋巴瘤治疗中的临床疗效｡

经典霍奇金淋巴瘤

CheckMate205试验招募了243例复发/难治性(R/R)cHL患者,根据之前是否接受维布妥昔单抗治疗,患者被分配到3个队列,并接受3mg/kg剂量的纳武利尤单抗治疗,结果显示总缓解率为72.5%,完全缓解率为27.5%,首次客观缓解的中位时间为2.1个月,中位无进展生存期(PFS)为15.1个月,但中位总生存期未达到[30]｡KEYNOTE-087则是关于帕博利珠单抗单药治疗R/RcHL的研究,Chen等[31]将210例患者分为3个队列,结果显示,所有患者达到了69%的总缓解率,完全缓解率为22.4%｡中位缓解持续时间为16.6个月,在原发难治性亚组中也取得了相似的结果｡经过近5年的随访后,中位PFS为13.7个月,但中位总生存期未达到[32]｡这两项试验均表现出两药良好的活性与安全性｡纳武利尤单抗､帕博利珠单抗分别于2016年和2017年获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗R/RcHL患者｡此外,一项Meta分析发现,与纳武利尤单抗单药治疗相比,帕博利珠单抗单药治疗在PFS､中位缓解持续时间方面表现更佳[33]｡KEYNOTE-204试验比较了帕博利珠单抗和维布妥昔单抗在自体造血干细胞移植后或不符合自体造血干细胞移植条件的R/RcHL患者中的效果,结果显示,帕博利珠单抗的PFS优于维布妥昔单抗,这支持了帕博利珠单抗作为R/RcHL患者的首选治疗方案[34]｡成功的单药治疗推动了对药物联合治疗的探索,多项研究对纳武利尤单抗和帕博利珠单抗与不同化疗方案的联合应用进行了探讨｡NIVAHL试验报告了纳武利尤单抗与多柔比星､长春碱和达卡巴嗪(N-AVD)联合使用的数据:92%的高完全缓解率,PFS率和总生存率分别为99%和100%,中位随访时间为41个月[35]｡Allen等[36]进行的多中心II期研究表明,在未经治疗的HL患者中,帕博利珠单抗单药治疗后近2/3的患者实现了PET定义的完全或接近完全代谢缓解,所有患者在2个周期的AVD方案治疗后均达到完全代谢缓解｡

非霍奇金淋巴瘤

PD-1/PD-L1抑制剂的治疗在HL中取得了较大的成功,但在NHL中的结果却不尽如人意｡Ansell等[37]的研究显示,纳武利尤单抗治疗不适合移植或自体移植失败的R/RDLBCL患者时,总体缓解率较低,这可能与PD-L1在DLBCL肿瘤细胞上的低表达有关｡纳武利尤单抗单药治疗R/R滤泡性淋巴瘤患者的活性也受到限制[38]｡但在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中,研究者观察到了显著的抗肿瘤活性｡KEYNOTE-013和Ⅱ期KEYNOTE-170研究分析显示,帕博利珠单抗单药治疗R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤具有高抗肿瘤活性,这使帕博利珠单抗获批用于治疗接受过两线或更多线治疗的R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤[39]｡这些研究揭示了抗PD/PD-L1在不同类型淋巴瘤中疗效的差异,而导致这种差异的机制仍有待深入研究｡

六、结语

综上所述,TAM及PD-1/PD-L1在通过多种机制治疗淋巴瘤中至关重要｡TAM可以通过各种途径调节肿瘤中PD-L1分子的表达,同时,TAM是PD-1/PD-L1抑制剂治疗的重要靶标｡基于PD-1/PD-L1抑制剂单药及与其他治疗方案的联合治疗可以使淋巴瘤患者获益,但是在DLBCL､滤泡性淋巴瘤等NHL中仍未取得令人满意的疗效,不仅降低了患者的低毒性,而且增加了患者的医疗成本｡因此,需要优化联合治疗方案,包括药物的选择､适合的剂量､时机和顺序等｡总之,进一步研究TAM及PD-1/PD-L1的功能和作用机制将有助于提高淋巴瘤患者对免疫检查点治疗的反应,开发好的联合应用方案,也将极大地促进肿瘤治疗领域的发展,使患者获益｡

文章来源:蒋兴惠,陈懿建.肿瘤相关巨噬细胞在淋巴瘤抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的作用[J].中国实验血液学杂志,2025,33(04):1217-1221.