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塞利尼索在复发难治性多发性骨髓瘤治疗中的应用进展

2025-07-25 54 上传者：管理员

摘要：多发性骨髓瘤(MM)是一种常见且难治的恶性血液肿瘤，目前尚无根治方法，且易复发。复发/难治性骨髓瘤(RRMM)患者往往在前期已接受包括蛋白酶体抑制剂(PI)和/或免疫调节药物(IMiD)在内的多种药物治疗。因此，对于这类患者，治疗的主要目标是在可接受的毒性和维持生活质量的前提下实现疾病的控制。本文结合国内外相关研究报道，旨在综述塞利尼索治疗RRMM患者的临床应用效果。塞利尼索作为新型的治疗RRMM的主要手段，其药理机制独特，能进一步提高RRMM患者的临床缓解率，并改善患者的生存质量。虽然塞利尼索在使用过程中会造成一系列不良反应，但临床进行针对性治疗后，不良反应大多可缓解或消失，采取有效的预防措施也能最大限度减少不良反应的发生。总之，塞利尼索在RRMM患者中展现出了广阔的应用前景，未来将进行更加深入的研究以优化塞利尼索的治疗方案，从而使更多的RRMM患者从中获益。

关键词：
不良反应
中老年人群
塞利尼索
复发难治性多发性骨髓瘤
血液恶性肿瘤
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多发性骨髓瘤(MM)作为第二常见的血液恶性肿瘤[1],约占全部血液恶性肿瘤的10%,尤其在中老年人群中高发[2]｡目前,MM尚无法彻底根治,且复发率高｡塞利尼索作为首个选择性核输出蛋白抑制剂[3],其治疗机制独特,能够与核输出蛋白1(XPO-1)结合,阻断肿瘤抑制蛋白的转运,使得肿瘤抑制蛋白能够在细胞核内大量累积,导致癌细胞的细胞周期停滞和凋亡,从而发挥抗肿瘤作用[3]｡目前,塞利尼索广泛应用于复发/难治性MM(RRMM)患者中,为患者带来了新的治疗希望｡由于塞利尼索具有出色的临床表现,现已被国内外多个权威指南推荐为MM治疗药物,且在美国和中国批准上市,疗效好,安全性高[4]｡鉴于此,本文综述了塞利尼索治疗RRMM的最新研究进展,旨在为患者的治疗提供理论依据｡

一、RRMM治疗现状

RRMM治疗难度大,化疗联合靶向治疗是目前常用的治疗方式｡根据患者复发时的年龄和基础身体状况,选择合适的治疗方案对病情进展具有延缓作用,有助于提高患者生存率[5]｡赵艾琳等[6]在一项回顾性研究中纳入52例RRMM患者进行达雷妥尤单抗治疗,结果显示患者的总体缓解率高达81.5%,无进展生存时间为26个月,且达雷妥尤单抗疗程数与无进展生存时间存在相关性｡许伟等[7]在一项前瞻性研究中应用伊沙佐米联合来那度胺及地塞米松治疗RRMM患者,总缓解率高达94.12%,CD4+､CD4+/CD8+有所升高,且不良反应低｡提示,伊沙佐米联合来那度胺及地塞米松能有效治疗RRMM,控制疾病进展的同时能提高免疫功能｡然而,长期应用传统药物可产生较高的耐药性,进而影响疗效｡李芸等[8]的Meta分析涉及1006例患者,对伊沙佐米在治疗RRMM中的疗效和安全性进行分析｡结果显示,伊沙佐米治疗的总缓解率为65%,中位无进展生存期为21.73个月｡然而,39%的患者出现≥3级不良事件｡常见AE包括中性粒细胞减少､血小板减少､感染等｡尽管伊沙佐米在临床试验中显示出较高的疗效,但在实际应用中可能受到耐药性等多种因素的影响,导致其疗效有所下降｡此外,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法因其治疗淋巴瘤和白血病的疗效而受到关注,其中B细胞成熟抗原靶点的CAR-T细胞疗法治疗RRMM取得了不错的疗效[9],但细胞因子释放综合征的风险､较高的复发率和治疗费用限制了其临床应用[10]｡

二、塞利尼索治疗RRMM临床应用进展

塞利尼索属一种口服选择性核输出蛋白抑制剂,具有独特的作用机制[11-12]｡通过与XPO-1中的半胱氨酸528残基发生共价结合,并通过在特定的结合口袋内与富含亮氨酸的核输出序列结合,能够进一步阻断XPO-1的核输出功能而发挥作用[13]｡XPO1中的核输出功能抑制时,DNA损伤程度较高的肿瘤等细胞将会死亡｡塞利尼索能够特异性结合XPO-1,有效选择性阻断肿瘤抑制因子､生长调节蛋白与抗炎蛋白的核输出,有效限制核因子kB信号通路转录活性,阻止了癌细胞的生长,诱导癌细胞凋亡[14]｡XPO-1在MM细胞中高表达,并在通过单克隆γ病进展为活动性MM的过程中逐渐增加,即使在硼替佐米耐药患者中也是如此[15]｡李莹等[16]在一项回顾性研究中发现,以塞利尼索为基础方案治疗RRMM患者的总缓解率达70%｡提示,塞利尼索能有效提高RRMM患者的缓解率｡Shafei等[17]的荟萃分析显示,塞利尼索在RRMM患者中产生显著积极反应,总体临床获益率为56.21%,总体缓解率为46.91%,完全缓解率为4.89%,非常好的部分缓解率为23.41%,部分缓解率为24.68%,疾病稳定率为28.06%｡塞利尼索通过抑制XPO1蛋白质的功能,阻止肿瘤细胞中致肿瘤生长和扩散的蛋白质等重要分子从细胞核转移到细胞质,从而恢复细胞的正常功能,抑制肿瘤的发展,从而提高治疗效果｡同时,塞利尼索经口服给药后,能依靠肠胃吸收,流入血液循环,其吸收速率相对较快[11],能够在服用药物后几个小时内达到血药浓度的峰值,提高缓解率｡

邝丽芬等[18]研究结果显示,应用塞利尼索治疗后,RRMM的中位起效时间为1.1个月,中位缓解持续时间为7.8个月,中位无进展生存期为5.4个月｡Chari等[19]的研究招募至少四线治疗的RRMM患者122名接受塞利尼索治疗,试验患者每周两次接受塞利尼索(80mg)和地塞米松(20mg)治疗,在此期间取得了客观的治疗反应,中位无进展生存和缓解持续时间分别为3.7和4.4个月｡提示,塞利尼索对于RRMM患者具有较快的起效时间､相对持久的缓解期及一定的病情控制能力,即使对于多线治疗后再进展的患者也展现出可观疗效｡Mateos等[20]的研究显示,在多个亚组的RRMM患者中,使用塞利尼索的治疗方案显著延长了患者的无进展生存期和总体生存期｡提示塞利尼索可延长RRMM患者的生存期,特别是在来那度胺难治性的患者中｡经分析认为通过抑制核输出,塞利尼索表现出抗肿瘤活性,促进肿瘤细胞的凋亡,并通过阻断转录因子的核输出来抑制细胞的增殖｡

此外,Gu等[21]的分析表明,塞利尼索在早期治疗中可以显著改善RRMM的预后｡而在第五线治疗前后加入塞利尼索则可能出现明显的疗效下降及不良反应增加,值得重视｡同时,加入蛋白酶体抑制剂(PIs)或免疫调节药物(IMiDs)联合用药可以提高RRMM患者的临床获益｡当前塞利尼索的最佳治疗时机和药物组合仍有待进一步探索｡随着临床研究的推进,未来的塞利尼索也可能在CAR-T治疗前的减瘤阶段和CAR-T治疗复发后的挽救阶段发挥作用｡

三、塞利尼索在RRMM治疗中的安全性评价

尽管塞利尼索具有广泛的治疗前景,但在使用中与一系列不良事件有关｡研究表明,最常见的是骨髓抑制[22],其次是胃肠道疾病和非特异性副作用[23],并伴随着剂量的升高出现耐受下降[24]｡Bahlis等[25]研究结果显示,在接受塞利尼索治疗的患者中,有70.6%的患者出现血小板减少与恶心,61.8%的患者感到疲劳且存在贫血,50.0%的患者发生了中性粒细胞减少症｡Gavriatopoulou等[23]研究认为,塞利尼索治疗后常见血小板和中性粒细胞降低,发生在治疗的第一个周期,在28-42d之间达到最低点｡此外,患者还会出现恶心､呕吐和腹泻等胃肠道副作用,常见于治疗的前1-2周,与此同时,患者还伴随着疲劳､食欲下降与低钠血症｡另外,Al-Zubidi等[26]回顾性分析了174例接受至少一剂塞利尼索联合化疗或免疫治疗药物的患者,约12.64%的患者用药后出现视力模糊,12.1%的患者出现了干眼综合征,4.0%的患者出现了白内障进展｡然而,轻微的不良反应并没有导致停药｡这些不良反应经对症治疗后可得到缓解或消失｡

预防不良反应对提高塞利尼索整体疗效至关重要[27],可以采取以下措施:用药期间密切关注身体状况,在医生的指导下合理使用药物;保持规律饮食,选择易消化食物,避免辛辣刺激和冰冷或过热食物,推荐少量多餐,以减轻胃肠负担;注意休息,避免过度劳累,定期监测肝功能､血小板和其他相关指标;在使用塞利尼索期间,减少与其他可能对肝脏和肾脏有较大负荷的药物合并使用;出现病情变化或新发不适及时报告,定期复查评估疾病控制情况,以便医生调整治疗方案｡

四、展望

塞利尼索治疗RRMM患者具有显著的疗效,该药物凭借独特的药物机制,能够快速起效与持久作用,抑制肿瘤的发生与发展｡虽然塞利尼索会引起一些不良反应,但通过合理的剂量调整与防治对策能够提高患者的耐受性,是RRMM患者可靠的治疗选择｡展望未来,塞利尼索在RRMM治疗中存在更多潜在价值有待开发,随着研究的深入,有望发现塞利尼索与其他药物的协同作用,以制定出更为高效的治疗方案｡同时,探索了解塞利尼索在其他类型肿瘤治疗的机制,也可为抗肿瘤治疗提供进一步参考依据｡未来的研究应重点放在塞利尼索长期应用的安全性与有效性的评估､减少肿瘤耐药性与防止复发的机制研究中,期望能够优化塞利尼索治疗RRMM的临床应用方案,使更多患者获益｡

参考文献:

2程平,王兰兰,程辉,等.多发性骨髓瘤反复中枢神经系统浸润1例并文献复习.现代肿瘤医学,2023,31(4):755-758.

6赵艾琳,唐文娇,李燕,等.达雷妥尤单抗治疗复发难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性分析.中华医学杂志,2022,102(41):3304-3311.

7许伟,丁现超.伊沙佐米联合来那度胺及地塞米松治疗复发难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性.临床药物治疗杂志,2022,20(10):44-48.

8李芸,李兵胜,袁珍,等.伊沙佐米治疗复发/难治性多发性骨髓瘤真实世界的疗效和安全性的单组率meta分析.药物不良反应杂志,2023,25(10):614-621.

11傅郁华,包仁君,姚永华,等.塞利尼索联合化疗在复发/难治浆母细胞淋巴瘤的临床探索.临床血液学杂志,2022,35(9):685-688,693.

12何晓东,刘慧敏,柯昌虎,等.基于FAERS数据库的塞利尼索不良事件信号挖掘与分析.现代药物与临床,2023(12):3112-3118.

14赵瑾,关涛,马莉,等.塞利尼索通过调控miR-205-5p/OTUB1通路对白血病KOCL44细胞增殖､凋亡的影响.中国临床药理学杂志,2023,39(17):2512-2516.

16李莹,王耀美,崔玉山,等.塞利尼索为基础方案治疗10例复发难治多发性骨髓瘤疗效观察.临床血液学杂志,2023,36(5):327-331.

18邝丽芬,房佰俊,陈文明,等.含塞利尼索方案治疗复发难治多发性骨髓瘤的疗效与安全性分析:一项中国多中心真实世界研究.临床血液学杂志,2022,35(9):626-632.

基金资助:浙江省自然科学基金项目(LY23H080001);

文章来源:童煜歆,谭亚敏.塞利尼索在复发难治性多发性骨髓瘤治疗中的应用进展[J].中国实验血液学杂志,2025,33(04):1233-1236.