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多发性骨髓瘤与肠道菌群相关性的研究进展

2025-07-07 49 上传者：管理员

摘要：多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是血液系统疾病中一种常见的恶性肿瘤，其发病机制与克隆演变及遗传学异常有关。大量研究表明，MM的发生发展与肠道微生态变化相关。正常情况下，肠道菌群通过调节机体代谢免疫功能维持局部屏障稳态。但当其组成发生改变时，机体的氮循环和短链脂肪酸等代谢途径及免疫系统将会出现一系列的变化，从而影响MM的发生发展及治疗预后。尽管现在拥有大量如化疗及移植等治疗手段，MM作为一种恶性肿瘤仍是不可治愈的疾病。因此，调节患者肠道菌群组成及结构可能成为MM治疗的一种新方法，并有望减少放疗及化疗的副作用。该文将简要阐述肠道菌群对MM的影响及不同治疗方式的研究进展，并探讨其在癌症诊断和治疗中的潜在作用。

关键词：
中老年人
多发性骨髓瘤
恶性肿瘤
肠道菌群
骨髓微环境
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多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是血液系统恶性肿瘤的第二大肿瘤,发病率占所有癌症的1.8%,占所有血液系统恶性肿瘤的18%｡该病常见于中老年人,其中年龄在65~74岁的人群被诊断为MM的可能性最大[1]｡遗传学异常和克隆演变是其发病机制之一,除此之外肿瘤细胞与骨髓微环境间的相互作用还可以影响MM的发生发展及预后转归[2]｡现如今尽管蛋白酶抑制剂､免疫调节剂和单克隆抗体的应用使MM的治疗取得较大进展,但MM依然是一种难以治愈的疾病[3]｡研究发现肠道菌群与MM之间存在复杂联系,即肠道菌群可通过调控免疫和骨髓微环境平衡来影响MM的发生､发展及复发耐药性｡因此,探究肠道菌群对MM微环境的影响对于理解MM的发病机制至关重要｡本文将简要阐述该方向的研究现状,从而为发现新的药物靶点及评估预后的指标提供参考,为改善MM的治疗效果提供新思路｡

1、肠道菌群与MM的相关性

1.1肠道菌群与肿瘤

随着医学的不断发展,越来越多的研究显示肠道菌群可通过维持肠道局部屏障稳态､调控全身代谢及免疫功能等来参与人体正常生理功能的调节｡相应地,微生物群多样性的改变可能会对宿主健康产生负面影响｡在此基础上,研究人员开展了肠道菌群与肿瘤发展的研究[4-5],并发现肿瘤微环境(thetumormicroenvironment,TME)可在一定程度上促进微生物的生长[6]｡然而现阶段人们发现肠道微生物对人体的最终作用仍不明确｡据最近研究报道,某些微生物可促进肿瘤发生,但仍有其他微生物可以帮助机体进行抗肿瘤免疫应答[7]｡目前已有团队依据这一结论开展相关研究,并致力于研发新的治疗方法来靶向肿瘤内微生物以治疗[8]甚至预防癌症[9]｡

1.2肠道菌群与多发性骨髓瘤

MM的主要疾病特征为骨髓内克隆性浆细胞的异常增殖合并大量单一免疫球蛋白的分泌[1]｡近年来有多项研究表明MM的发生发展可能与骨髓微环境的免疫调节因子及炎症过程等因素有关,并逐渐扩展到微生物组与MM进展之间的相关性研究｡与其他人类疾病相比,MM患者的肠道微生物群中细菌种类的丰富度相对更低[2],并且存在优势致病菌丰度增加而产短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFAs)菌丰度下降的特点[10]｡这些现象均可提示肠道菌群可能参与MM的发生发展｡

2、肠道菌群与MM的作用机制

2.1免疫系统

MM分为几个不同的阶段[11],包括单克隆γ球蛋白血症(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS)､冒烟型多发性骨髓瘤(smolde⁃ringmultiplemyeloma,SMM)等｡大量研究表明,在病理状态下,MM可通过抑制T细胞､增加免疫抑制性细胞等逃避免疫监测｡而肠道微生物群的不平衡也会促使特定细菌过度生长,从而激活树突状细胞(DC)｡这些DC将迁移到淋巴结和/或Peyer斑块,与B细胞､T细胞相互交互,并将特定抗原呈递给T细胞｡T细胞继而选择具有适应性抗原的B细胞,历经多轮增殖､体细胞突变和类别转换转化为浆细胞产生抗体[12-13]｡这些浆细胞在迁移到骨髓后将持续产生免疫球蛋白｡当突变的浆细胞受到有利环境的影响时,MGUS可能演变为SMM,最终发展为MM和浆细胞白血病(plasmacellleukemia,PCL)｡

从这一发病机制中不难看出,免疫系统在MM的疾病发展中扮演着重要的角色｡因此,了解肠道菌群影响免疫细胞作用的机制有助于找到新的治疗手段｡事实上,肠道菌群在免疫治疗中的作用最早来自于免疫检查点阻断(immunecheckpointblock⁃ade,ICB)研究,如抗CTLA-4和抗PD-1治疗[14]｡另外一项研究表明,双歧杆菌和嗜粘蛋白阿克曼氏菌与肿瘤治疗效果相关,因为它们可以增强肿瘤微环境中的树突状细胞活性及CD8+T细胞反应[15]｡这些细菌与抗肿瘤反应､自身免疫性疾病等有关,表明肠道微生物群广泛参与全身免疫活动[16]｡

2.2炎症因子

血清炎症因子的变化也可与MM的进展有关,并且炎症与MM存在一定的因果关系｡一项双向孟德尔随机化研究表明,炎症因子对MM的因果作用部分是由五种常见的炎症因子驱动的:即MCP3,VEGF,IL-10,IL-7及TNF-β[17]｡

为了探索肠道菌群在这其中扮演的角色,相关学者设计了多发性骨髓瘤的Vk∗MYC小鼠模型｡研究表明解肝素普雷沃氏菌(Prevotellaheparinolyti⁃ca)控制着肠腔及其周围淋巴组织内的Th17细胞｡这些T细胞将迁移到骨髓瘤微环境中,并在那里产生IL-17｡随后它们利用与局部嗜酸性粒细胞的联系通过炎症介导的机制驱动肿瘤进展[18]｡这在另一项骨髓瘤-肠道菌群缺失小鼠模型研究中得到了印证,即该研究发现通过使用抗生素来对抗肠道菌群的小鼠,其所检测到的肿瘤负荷有减轻表现;与此同时,在对骨骼的组织化学染色中发现,菌群的变化可以减少由MM引起的骨病变｡这些改变均与血清中IL-17的水平相关[19]｡

这些研究说明炎症因子､肠道菌群和MM之间存在某些关联的机制｡此外,肠道菌群在如IL-7等MM的驱动炎症因子中的作用尚不清楚,仍需进一步地探索｡

2.3菌群代谢物

既往研究表明,MM患者与健康对照组在宏基因组组成上存在显著差异,MM患者的肠道菌群丰度更高[2]｡具体而言,氮循环细菌如克雷伯氏菌和链球菌在MM中出现显著富集｡此外,MM中富集的细菌还与宿主代谢组显著相关,这表明MM患者的肠道菌群结构及相应菌群代谢物组成与疾病的发生发展密不可分｡在此基础上,研究人员通过大量实验研究提出多种肠道菌群代谢途径,如氮循环和血清SCFA水平变化等,以深入了解其作用机制｡

2.3.1氮循环

最近一项小鼠实验表明,在MM中出现富集现象的细菌与机体尿素氮回收有关｡研究人员发现肺炎克雷伯氏菌可能利用合成谷氨酰胺途径来促进MM进展[10]｡在进一步的实验中,实验者通过对比喂食缺乏谷氨酰胺食物的小鼠与正常喂食小鼠发现前者的MM进展更为缓慢,这一结果反证了谷氨酰胺合成途径对MM的促进作用｡

在此基础上人们针对氮循环进行了进一步的探索｡最近有研究发现MM患者中弗氏柠檬酸杆菌(C.freundii)存在特异性富集,并已通过粪便微生物移植实验(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)证明,C.freundii可增加循环铵水平,从而诱导MM耐药性的产生｡其具体过程为铵进入MM细胞,通过稳定NEK2蛋白促进染色体不稳定和细胞耐药的产生[20]｡此外,通过对菌群代谢路径的分析,该研究还发现,呋塞米钠可通过抑制MM细胞对铵的摄取来改善患者的无进展生存期和疗效评分｡这些结果均为干预MM进展及其耐药性提供了新的治疗靶点和治疗方案｡

2.3.2短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFAs)是最具代表性的微生物代谢产物之一｡它由微生物群通过发酵不可消化的膳食纤维产生,并在一定程度上对免疫反应的调节具有显著影响[21]｡例如,SCFAs可以通过诱导T细胞分化为调节性T细胞来减轻过敏性气道炎症[22]｡除此之外,SCFAs还可通过抑制组蛋白脱乙酰酶(histonedeacetylases,HDAC)使树突状细胞的树突延长,从而增加该细胞的抗原摄取及抗原呈递[23]｡

在一项关于MM进展的临床研究中,研究人员发现疾病进展期及预后不良的患者机体SCFA产生减少,并与肠道微生物的作用相关｡该现象可能与患者机体代谢途径相关,且参与SCFA产生的细菌,包括普雷沃氏菌(Prevotella),布劳特氏菌属(Blau⁃tia),魏斯氏菌属(Weissella)及有益杆状菌(Agath⁃obacter)等,在完全缓解的患者中占比更大,同时有益杆状菌水平较高的患者表现出更好的总生存期[10,24]｡MM患者血清中的SCFA水平,尤其是丁酸盐水平,除与疾病进展呈负相关外,还可能提示有更好的治疗效果｡但这些研究依然处于初步阶段,需要后续进行进一步的机制研究,并有望成为疾病进展和药物反应的预测指标｡

3、肠道菌群在MM治疗方面的临床意义

正如前言所述,肠道菌群的失衡可能影响药物代谢､免疫反应及肠道微环境,进而影响MM的治疗效果[25]｡近年来的微生物研究热潮也使得肠道菌群在MM临床应用中的疗效备受关注｡

3.1化疗

化疗是MM的一种基础有效的治疗手段｡在临床上,最常用的化疗方案为VRD方案,即来那度胺､硼替佐米､地塞米松联合治疗｡虽然VRD提高了MM患者的生存率,但接受VRD化疗后的患者也会产生不同程度的肠道反应和毒副作用,从而对患者预后产生影响｡一项动态监测VRD化疗过程中肠道菌群变化的研究表明[26],接受VRD治疗后并出现不良胃肠道反应的患者表现为肠道菌群丰度下降｡在联用微生物制剂增加菌群丰度后,患者的化疗疗效有所提高,且其不良反应也有一定程度地减轻｡因此,通过改善肠道菌群结构极有可能提高化疗疗效和降低毒副作用｡

3.2造血干细胞移植

部分条件适宜的患者在行化疗诱导治疗后可行自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplan⁃tation,ASCT)进行巩固治疗｡一项针对接受ASCT的MM患者肠道微生物组和饮食摄入量的研究表明[27],蓝球菌属､瘤胃球菌属和粪杆菌属的减少以及静脉注射抗生素的暴露与植入时α多样性的降低有关｡同时,与完全缓解(completeresponse,CR)或非常好的部分缓解(verygoodpartialresponse,VG⁃PR)相比,部分缓解(partialresponse,PR)的患者在植入造血干细胞时其菌群α多样性更低｡因此,造血干细胞植入时,患者肠道菌群多样性的下降在一定程度上与MM干细胞移植的疗效相关｡

另一项接受美法仑预处理的ASCT的MM患者的研究支持了这一发现[28],并指出粪便拟杆菌种群数量越高,由美法仑引起的腹泻程度就越轻｡这一结果进一步印证肠道微生物组可对MM患者的治疗效果及相关毒性产生一定影响｡

3.3CAR-T细胞疗法

近年来,随着基因工程的发展,嵌合抗原受体T(chimericantigenreceptorT,CAR-T)细胞治疗成为当今治疗复发难治MM的前沿方法｡目前,B细胞成熟抗原(Bcellmaturationantigen,BCMA)[29]是CAR-T细胞疗法中使用最多的靶点｡一项关于BCMACAR-T细胞治疗MM的有效性及肠道菌群的研究报告了这一现象[30],即在BCMACAR-T细胞治疗不同阶段肠道优势菌群存在显著差异,这表明有望通过在某一阶段检测肠道微生物从而预测MM患者接受CAR-T细胞治疗的疗效｡在另一项CAR-T细胞疗法的研究中,研究人员首次报告了肠道菌群动态变化与细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,CRS)显著相关[31],CRS1阶段CR组优势肠道菌群为Lachnospiraceae(毛螺菌科)､Halobacteriales(嗜盐菌目)､Paeniclostridium属､No⁃cardiaceae(诺卡氏菌科),非CR组优势菌群则是Bacteroidales(拟杆菌属)､Enterobacteriales(肠杆菌目)､Faecalibacterium(粪杆菌属)｡这将有助于找到与CRS严重程度相关的新型生物标志物,从而预测CAR-T疗效,优化MM患者的管理并减少毒副作用｡

由此可见,干预肠道菌群可能成为提高治疗效果的一种策略｡对此已有研究设计了骨髓瘤-肠道菌群缺失小鼠模型并探究调节菌群对肿瘤进展的影响[19]｡结果发现,通过使用抗生素混合物消除小鼠肠道微生物群落后,患病小鼠的肿瘤负荷减轻并且其相关骨病得到改善｡但在该研究领域,其仍处于动物试验阶段｡

4、展望

肠道菌群参与人体生理功能的调节,其失调状态可通过多种作用机制影响MM的进展,包括免疫细胞的转化､菌群代谢物的作用､参与炎症反应及代谢通路以及近期提出的肠道菌群-骨髓轴[32]等｡在临床方面,肠道菌群不仅可以作为生物标志物来预测MM患者疾病进展,也因其对MM的抑制或促进作用从而在疗效和预后的判断方向上发挥着无可替代的作用｡总之,肠道菌群的作用机制为人们研究MM提供了一个全新的视角,但这也意味着该方向依然存在许多亟待解决的问题｡例如,在骨髓微环境中微生物调节MM细胞增殖､分化及迁移等方面,研究仍处于起步阶段[33]｡因此在进行临床分析的基础上积极开展细胞和动物实验,并进一步探讨其作用机制有重要意义｡

从未来发展的角度讲,利用调控瘤内及肠道微生物群的方法来增强抗肿瘤免疫反应是一种潜在的治疗策略｡因此,通过饮食或益生菌来改善肠道屏障功能,减少骨髓中微生物的定植以改善MM预后有着极大的研究前景[34]｡虽然在肠道菌群与MM相关的研究领域依旧存在许多挑战,但预计在未来,骨髓微环境与肠道中微生物群的分析和靶向作用将成为MM慢病管理的一部分｡

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金(编号:81800206);

文章来源:刁可人,梁钧铭,叶浩天,等.多发性骨髓瘤与肠道菌群相关性的研究进展[J].现代肿瘤医学,2025,33(08):1417-1421.