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靶向BCL-2和MCL-1在复发/难治性急性髓系白血病中的研究进展

2025-05-27 44 上传者：管理员

摘要：复发/难治性急性髓系白血病（R/RAML）的预后差，死亡率高，目前没有标准的挽救疗法。作为一种逃避凋亡的方法，癌细胞通常会上调抗凋亡蛋白BCL-2和MCL-1。近年来，含维奈克拉（VEN）的方案用于治疗R/R AML展现出一定的疗效，但VEN的普遍使用带来了新的耐药挑战，而MCL-1和/或BCL-XL高表达是VEN耐药的主要原因，早期靶向BCL-2/BCL-XL/MCL-1能够延缓或阻止耐药的产生。因此，选择性靶向BCL-2和MCL-1治疗R/RAML是一种可行的治疗策略。本文主要围绕靶向BCL-2和MCL-1用于R/RAML治疗的最新研究进展作一综述。

关键词：
MCL-1
复发/难治
急性髓系白血病
挽救疗法
靶向治疗
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复发/难治性急性髓系白血病(R/RAML)患者的预后差,目前没有标准的挽救疗法,迫切需要新的治疗方法来改善预后[1] ｡现有研究为靶向 BCL-2 和 MCL-1治疗 R/RAML提供了理论依据,具体包括:①作为一种逃避凋亡的方法,癌细胞通常会上调抗凋亡蛋白 BCL-2和 MCL-1,从而在许多恶性肿瘤中发挥生存优势[2] ;②BCL-2选择性抑制剂维奈克拉(Venetoclax,VEN)的普遍使用带来了新的耐药挑战,特别是在复发/难治性情况下[3] ,已有研究表明,BCL-XL和/或 MCL-1高表达是原发性或适应性 VEN耐药的主要原因[4] ;③Lin等[5] 研究发现,靶向 MCL-1和 BCL-XL可使 AML耐药细胞株对 VEN再敏感;④早期靶向 BCL-2/BCL-XL/MCL-1能够延缓或阻止耐药的产生[5] ;⑤MCL-1在 AML中上调,尤其是在复发期间,是 AML进展的主要原因[6] ;⑥前期研究发现 BCL-2抑制剂与 BCL-XL抑制剂 Navitoclax联合用药与严重血小板减少相关,这限制了 VEN在 AML治疗中的进一步临床应用[7] ｡这些研究表明,选择性靶向 BCL-2和 MCL-1治疗 R/RAML患者是一种可行的治疗策略｡

一、VEN联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷

已有报道,阿扎胞苷和低剂量阿糖胞苷可以降低 MCL-1蛋白的水平[7-8] ｡一项对 7篇 VEN单药和联合去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷治疗 R/R AML的荟萃、分析结果显示,全部治疗组､VEN单药组及 VEN联合去甲基化药物/低剂量阿糖胞苷组患者的总反应率 (ORR)分别为 31.1%､20.7% 和 38.7%(Q=11.8;I2 =66.2%;P=0.02),完全缓解 (CR)/完全缓解伴血细胞不完全恢复(CRi)率分别为 26.7%､20.7%和 32.8%(Q=15.1;I2 =73.5%; P=0.004),其中 ASXL1､TET2､RUNX1和 IDH1/2 突变在以 VEN为基础的治疗方案中有较高反应率, VEN单药治疗及 VEN联合治疗的中位总生存(OS) 期分别为 1.8-7.8个月和 3.0-6.6个月[9] ｡王瑶等[10] 的研究纳入 26例 VEN联合地西他滨或阿扎胞苷治疗 R/R AML患者,ORR为 57.7%,13例 CR/CRi,其中达到微小残留病阴性的 CR患者有 7 例,全部患者中位 OS为 6.6(0.5-15.6)个月,中位无事件生存期为 3.4(0.5-9.9)个月,主要不良反应是骨髓抑制,并发不同程度的感染､出血及胃肠道不适｡Feld等[11]对 39例接受 VEN联合阿扎胞苷或地西他滨治疗的 R/RAML患者的分析发现,CR/ CRi率为 38.5%,中位 OS为 8.1个月,在 TET2､ IDH1和 IDH2突变患者中具有良好的疗效,而在 FLT3和 RAS突变患者中疗效较差｡Weng等[12]纳入 150例 VEN联合去甲基化药物治疗的 R/RAML 患者,ORR 为 56.2%,CR 率 22.0%,CRi率 21.3%,形态学无白血病状态(morphologicleukemiafreestate,MLFS)率 2.0%,部分缓解 (PR)率 10.7%,其中 25例患者微小残留病阴性,1年和 2 年 OS率分别为 46.9%和 38.9%,IDH1/2､NPM1､ ASXL1基因突变对基于 VEN的治疗有较好的反应, 而 FLT3-ITD和 K/NRAS突变疗效较差｡上述几项回顾性研究结果显示,VEN联合阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗 R/RAML的有效性及安全性较好｡

二、VEN联合高三尖杉酯碱

Yuan等[13] 研究发现,VEN和高三尖杉酯碱联合具有协同抗白血病作用,VEN可增加 MCL-1蛋白表达,而高三尖杉酯碱降低 MCL-1蛋白表达,进一步研究发现其作用机制是通过抑制 PI3K/AKT和 MAPK/ERK通路激活以及激活 p53通路,协同促进 AML细胞凋亡｡此外,Wei等[14] 评估了 BCL-2选择性抑制剂 APG-2575和高三尖杉酯碱联合治疗 AML 的抗白血病作用,发现高三尖杉酯碱通过抑制 PI3K/AKT/GSK3β信号通路,导致 MCL-1双重磷酸化和降解｡以上研究表明,高三尖杉酯碱联合 VEN 或 APG-2575可通过抑制信号通路逆转 MCL-1过度表达介导的 BCL-2抑制剂耐药,发挥协同促凋亡作用｡关于 VEN联合阿扎胞苷和高三尖杉酯碱(HVA 方案)的临床试验已经注册(NCT04424147)｡基于此临床试验,一项多中心 2期试验通过对 96名 HVA方案治疗的 R/RAML患者的分析发现,接受 2个疗程 HVA方案后所有患者的 CR/CRi率为 70.8%(95%CI:60.8-79.2);在 CR/CRi患者中, 58.8%微小残留病阴性;ORR为 78.1%(95%CI: 68.6-85.4);对基因突变亚组分析发现,NPM1､ AML1-ETO､CEBPA､TET2､DNMT3A､IDH1/2､FLT3､ ASXL1､RUNX1､TP53､EZH2､BCL6､BCOR､GATA2､ CD101等突变的 CR/CRi率均在 50%以上;所有患者中位 OS为 22.1个月 (95% CI:12.7-无法估计),无事件生存期为14.3个月(95%CI:7.0-无法估计),1年 OS率为 61.5%(95%CI:51.0-70.4), 1年无事件生存率为 51.0%(95%CI:40.7-60.5); 最常见的 3级及以上血液学不良事件包括发热性中性粒细胞减少､血小板减少､贫血和中性粒细胞减少;常见的胃肠道不良反应主要包括恶心､便秘､腹泻和呕吐[15] ｡此外,一项回顾性研究分析了 14例 HVA方案治疗的 R/RAML患者,结果显示,ORR 为 78.6%,CR/CRi率为 64%,未缓解率为 21.4%, 未发生治疗相关死亡,治疗过程中均出现 3-4级血小板减少或白细胞减少[16] ｡由此可见 HVA方案对 R/RAML有较好疗效｡

三、VEN联合 FLT3抑制剂

约30%的成人 AML患者可检测到 FLT3-ITD突变且预后不良[17] ,这在很大程度上归因于 FLT3-ITD+ 白血病细胞的耐药性[18] ｡Singh等[18]研究发现 BCL-2､BCL-XL和 MCL-1能促进体内 FLT3-ITD+细胞存活,且 FLT3-ITD突变通过激活下游 PI3K-AKT､ RAS-MAPK和 STAT5通路诱导 BCL-XL和 MCL-1 高表达[4] ,而 FLT3-ITD抑制剂可通过调节蛋白表达间接靶向 BCL-XL和 MCL-1表达,促使 BCL-XL 和 MCL-1表达下调;体内研究进一步发现与奎扎替尼单药治疗相比,VEN与奎扎替尼联合治疗显示出更好的抗白血病作用并可延长生存期｡上述研究为 FLT3抑制剂联合 VEN用于治疗 FLT3-ITD突变 AML患者提供了有力支持｡关于 VEN联合 FLT3 抑制剂的临床试验已经注册 (NCT03735875､ NCT03625505､NCT04140487､NCT03661307)｡Daver等[19]对 61例接受 VEN联合吉瑞替尼治疗的 FLT3突变 R/RAML患者的分析显示,CR/CRi/CR 伴血小板不完全恢复(CRwithincompleteplateletrecovery,CRp)/MLFS率为 75%,CR/CRi/CRp率为 39%,中位 OS为 10.0个月,最常见的 3/4级不良事件是外周血细胞减少｡以上研究提示,FLT3突变 R/RAML接受 VEN联合 FLT3抑制剂治疗是一种值得推荐的方案｡

四、VEN联合 MCL-1抑制剂

Liu等[20] 研究发现,VEN联合 MCL-1抑制剂具有协同抗白血病作用,联合治疗对获得性阿糖胞苷耐药的 AML细胞系具有强大的抗白血病作用,提示在标准诱导治疗失败后,联合治疗可能在 AML中显示良好的疗效｡关于 VEN联合 MCL-1抑制剂的临床试验已在 I期临床试验中评估治疗 R/RAML,包括 MIK665(NCT04702425)､S64315(NCT03672695)､ AZD-5991(NCT03218683)和 AMG-176(NCT03797261), 其中 NCT03218683和 NCT03797261因潜在的安全原因而暂停｡因此,需要进一步寻找更安全的替代药物｡

五、VEN联合 MDM2抑制剂

研究表明,TP53突变或 p53蛋白失活是以 VEN为基础治疗的耐药机制[21] ｡Idasanutlin是第二代 MDM2抑制剂,Pan等[22]的研究表明,Idasanutlin可以通过 p53依赖的方式激活 p53,p53激活后通过调节 Ras/Raf/MEK/ERK/GSK3通路促进 MCL-1降解,从而逆转 VEN诱导的 MCL-1上调｡关于 VEN 联合 MDM2 抑制剂的临床试验已经注册 (NCT02670044､NCT03940352)｡VEN联合 Idasanutlin治疗 R/RAML患者的 1b期试验数据显示, 在剂量递增期间,所有剂量的 CR/CRi/CRp/MLFS/ PR率为 40%,CR/CRi/CRp率为 26.0%,MLFS率为 12%;在预期推荐的 2期剂量中,CR/CRi/CRp率为 34.3%,MLFS率为 14.3%;IDH1/2和 RUNX1突变的 CR/CRi/CRp率分别为 50%和 45.0%;TP53 突变患者的 CR/CRi/CRp率为20%;中位 OS为5.1 个月(95%CI:3.4-7.3);常见不良事件为腹泻､恶心､呕吐､低钾血症､发热性中性粒细胞减少[6] ｡该研究结果提示可控的安全性和初步疗效支持对 VEN联合 Idasanutlin在 R/RAML患者中的进一步探索｡

六、VEN联合西达本胺

体外研究显示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺通过改变抗凋亡和促凋亡蛋白的失衡,即通过促进 MCL-1和 BCL-XL下调以及 Bim上调,逆转 VEN的耐药性[23] ｡因此,西达本胺与 VEN联合可能具有潜在的协同作用｡Wang等[24]报告了 3例对 VEN 联合阿扎胞苷(VA)方案无应答的 R/RAML患者, 发现在 VA方案中加入西达本胺后获得了较好疗效,2例达到 CR2,1例随访 3个月后疾病进展｡付强等[25] 报道了 6例 R/RAML患者应用 VA方案联合西达本胺治疗的疗效,结果显示 2例 CR,1例 CRi,5例患者存活,OS率为 83.3%｡以上研究表明,VEN联合阿扎胞苷和西达本胺方案可改善 R/R AML患者的疗效,并可能成为 R/RAML患者挽救治疗的有效方案之一,但因上述报道数据量少,尚需进一步证实｡

七、VEN联合其他药物

Cobimetinib是一种 MEK抑制剂,通过抑制 MAPK 信号通路下调 MCL-1[26] ,该组合已注册临床试验 (NCT02670044)｡细胞周期依赖激酶 9抑制剂 Dinaciclib也可使 MCL-1的转录下调[27] ｡细胞周期依赖激酶 9抑制剂与 VEN的组合已注册临床试验 (NCT03441555､NCT03484520)｡此外,一项基础研究发现二甲双胍可以通过降低 MCL-1和 BCL-XL的表达,与 VEN协同促进 AML细胞凋亡[28] ｡进一步对 VEN和二甲双胍组合的副作用进行评估,发现 VEN和二甲双胍组合并未引起小鼠体重减轻及肝损伤｡尽管上述 3种药物组合的临床数据较少,但为靶向 BCL-2和 MCL-1治疗 R/RAML提供了一些新思路,未来可以在临床实践中进一步开展大样本研究｡

八、结语

R/RAML是 AML治疗中的难题,基础研究､临床试验及回顾性研究已从多方面提示,靶向 BCL-2和 MCL-1可有效增强治疗效果､延长生存期且对不良反应耐受｡但随着靶向 BCL-2和 MCL-1治疗 R/R AML的深入研究,如何筛选最佳联合方案及 AML 亚型受益人群,以逆转 BCL-2抑制剂耐药,提高生存率,仍需考虑疾病发展､患者情况和肿瘤突变靶点等因素｡

参考文献:

10 王瑶,黄赛兰,张兴霞,等.维奈克拉联合去甲基化药物治疗复发/难治急性髓系白血病的临床观察.中国实验血液学杂志, 2023,31(2):327-332.

16 张文荟,陈香丽,陈玉清,等.高三尖杉酯碱联合阿扎胞苷与 Venetoclax治疗难治/复发急性髓系白血病疗效观察.新乡医学院学报,2021,38(6):580-584.

25 付强,王慧芳,刘开彦,等.维奈克拉(Venetoclax)联合阿扎胞苷和西达本胺治疗难治复发急性髓系白血病 6例报告并文献复习.中国癌症防治杂志,2022,14(5):528-533

基金资助:甘肃省药品监督管理局科研项目(2021GSMPA009);甘肃省科技厅项目(21JR1RA114);

文章来源:马倩英,魏自秀,成娟.靶向BCL-2和MCL-1在复发/难治性急性髓系白血病中的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2025,33(03):918-921.