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自体造血干细胞移植治疗高侵袭性淋巴瘤的临床疗效及影响因素

2023-07-11 119 上传者：管理员

摘要：探讨自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, Auto-HSCT)治疗高侵袭性淋巴瘤的临床疗效和相关因素分析。方法:回顾性分析了2011年7月至2021年8月我院88例高侵袭性淋巴瘤患者的临床资料。伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma, BL)患者33例，移植组13例，单纯化疗组20例。T淋巴母细胞淋巴瘤(T-lymphoblastic cell lymphoma, T-LBL)患者53例，移植组25例，单纯化疗组28例。B淋巴母细胞淋巴瘤(B-lymphoblastic cell lymphoma, B-LBL)患者2例，移植组2例。结果:BL移植组12例无进展生存，1例复发，所有患者均存活。单纯化疗组15例无进展生存，5例复发，16例存活，4例死亡。移植组1、3年PFS率为92%、53%,单纯化疗组1、3年PFS率为65%、10%,两组PFS无统计学意义(P=0.167)。移植组1、3年OS率为100%、61%,单纯化疗组1、3年OS率为70%、10%,两组OS无统计学意义(P=0.073)。T-LBL移植组13例无进展生存，12例复发，2例死亡。单纯化疗组的3例无进展生存，25例复发，25例死亡。移植组1、3年PFS率为80%、24%,单纯化疗组1、3年PFS率为32%、10%,两组PFS差异有统计学意义(P<0.01)。移植组1、3年OS率为92%、36%,单纯化疗组1、3年OS率为39%、18%,两组OS差异有统计学意义(P<0.01)。2例B淋巴母细胞淋巴瘤Auto-HSCT患者，1例无病生存，1例复发后死亡。结论:化疗序贯Auto-HSCT可显著改善BL患者预后，也可以作为T淋巴母细胞淋巴瘤患者的巩固和挽救治疗选择。

关键词：
T淋巴母细胞淋巴瘤
影响因素
疗效
自体造血干细胞移植
高侵袭性淋巴瘤
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高侵袭性淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma, BL)、T淋巴母细胞淋巴瘤(T-lymphoblastic cell lymphoma, T-LBL)和B淋巴母细胞淋巴瘤(B-lymphoblastic cell lymphoma, B-LBL),是一类临床症状重、生长迅速、增殖指数ki-67值高表达的血液系统肿瘤，发生率较低，仅占非霍奇金淋巴瘤2%～4%左右[1,2]。在2016版《WHO淋巴造血组织肿瘤分类》中，淋巴母细胞淋巴瘤和淋巴细胞白血病被统一划分到前体细胞淋巴瘤/白血病[3]。在治疗方案上，高侵袭性淋巴瘤在高强度化疗诱导治疗之后，常要进行干细胞移植巩固，但移植方式和时机在临床上仍存在争议。本文收集88例高侵袭性淋巴瘤患者，其中BL患者33例，T-LBL患者53例，B-LBL患者2例，观察自体干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, Auto-HSCT)在高侵袭性淋巴瘤中的应用情况，以及是否序贯Auto-HSCT对于高侵袭性淋巴瘤预后的影响。

1、资料与方法

1.1病例来源

回顾性收集2011年7月-2021年8月我院收治的88例高侵袭性淋巴瘤的病例，BL患者33例，移植组13例，单纯化疗组20例。T-LBL患者53例，移植组25例，单纯化疗组28例。B-LBL患者2例，均行Auto-HSCT。

1.2随访

随访截止至2022年2月4日，88例高侵袭性淋巴瘤患者均获得随访，中位随访时间为22月(6～104个月)。无进展生存期(progress free survival, PFS)为从治疗开始至病情出现进展或者任何原因导致的死亡或者截至到随访日期，总生存期(overall survival, OS)为治疗开始到任何原因死亡或者随访截至日期。

1.3治疗方案

88例高侵袭性淋巴瘤患者均接受2周期以上的化学治疗，33例BL患者诱导化疗方案有CODOX-M、Hyper CVAD、DA-EPOCH、CODOX-M交替IVAC、BFM-90,其中13例患者诱导化疗缓解后序贯Auto-HSCT,53例T-LBL患者诱导化疗方案有CODOX-M、Hyper CVAD、DDGP、CODOX-M交替IVAC、BFM-90[4],其中有25例患者诱导化疗缓解后序贯Auto-HSCT。2例B-LBL患者的接受Hyper CVAD方案序贯Auto-HSCT。

1.4自体干细胞移植方案

自体干细胞动员方案采用大剂量CHOP方案联合粒细胞集落刺激因子，2例患者采用普乐沙福稳态动员，动员后采集干细胞计数达2×106/L以上为符合标准，13例BL患者干细胞回输前预处理方案为BEAM方案，25例T-LBL患者中8例预处理方案为BEAM方案，17例采用大剂量环磷酰胺联合全身放疗(total body irradiation, TBI),总剂量为50～60 Gy。预处理24 h后回输冻存的外周干细胞，以外周血中性粒细胞>0.5×109/L为粒细胞植活，外周血血小板计数>20×109/L连续7 d且未行血小板输注为血小板重建。40例Auto-HSCT患者均植入成功。

1.5统计学处理

采用SPSS 25.0进行统计学分析。高侵袭性淋巴瘤的组间疗效差异比较及单因素分析采用对数秩和检验，并使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，将性别、年龄、是否合并大肿块、结外侵犯数目、是否存在中枢侵犯、是否存在骨髓侵犯、B症状、LDH值、β2微球蛋白值、Ann Arbor分期、IPI评分、ECOG评分、移植前评估、采集干细胞次数、采集量是否达标、采集干细胞后是否巩固治疗、是否行TBI预处理进行单因素分析，单因素分析有意义的因素纳入COX多因素回归分析，并用风险比(hazard rate, HR)描述危险因素。P<0.05表示有统计学意义，HR>1表示该因素为危险因素。

2、结果

2.1患者一般资料

回顾性收集38例Auto-HSCT高侵袭性淋巴瘤患者(BL患者13例，T-LBL患者25例)一般资料。13例BL患者中男性8例，女性5例，其中合并大肿块患者8/13(62%)例，合并骨髓侵犯1/13(8%)例，合并中枢侵犯1/13(8%)例，Ann Arbor分期III期和IV期者7/13(54%)例，IPI评分大于2分者6/13(46%)例，移植前状态为CR者10/13(77%)例。25例T-LBL患者中男性18例，女性7例，其中合并大肿块患者8/25(32%),合并骨髓侵犯16/25(64%)例，合并中枢侵犯4/25(16%)例，Ann Arbor分期III期和IV期者21/25(84%)例，IPI评分大于2分者12/25(48%)例，移植前状态为CR者14/25(56%)例(临床特征详见表1)。

2.2生存及预后

随访截止至2022年2月，88例高侵袭淋巴瘤患者预后情况见表2。BL移植组12例无进展生存，1例复发，13例均存活，无进展生存率为92%,存活率100%,中位PFS及中位OS未达到。BL单纯化疗组，15例无进展生存，5例复发，16例存活，4例死亡，无进展生存率75%,存活率80%,中位PFS及中位OS未达到。BL移植组、单纯化疗组两组PFS(P=0.167)、OS(P=0.073)统计学无显著差异，移植组1、3年PFS率为92%、53%,单纯化疗组1、3年PFS率为65%、10%。移植组1、3年OS率为100%、61%,单纯化疗组1、3年OS率为70%、10%(图1)。

表1 38例Auto-HSCT高侵袭性淋巴瘤患者一般资料

表2 88例高侵袭性淋巴瘤病种分类及随访情况

图1 BL患者PFS(A)和OS(B)生存曲线分析

T-LBL移植组13例无进展生存，12例复发，2例复发后死亡，无进展生存率为52%,存活率92%。中位PFS为8月，中位OS未达到。T-LBL单纯化疗组3例无进展生存，25例复发，25例死亡。无进展生存率11%,存活率11%(表2),中位PFS为24月，中位OS为8.5月。移植组、单纯化疗组两组PFS(P<0.01)、OS(P<0.01)差异具有统计学意义。T-LBL移植组1、3年PFS率为80%、24%,单纯化疗组1、3年PFS率为32%、10%。移植组1、3年OS率为92%、36%,单纯化疗组1、3年OS率为39%、18%(图2)。

图2 T-LBL患者PFS(A)和OS(B)生存曲线分析

1例B-LBL患者移植后无进展生存，PFS及OS为79月，另1例患者移植4个月后中枢复发后死亡，PFS为17月，OS为22月。

2.3单因素分析

38例化疗序贯Auto-HSCT的高侵袭性淋巴瘤(包括13例BL及25例T-LBL)患者的单因素分析见表1。25例T-LBL患者的单因素分析结果显示，性别(P=0.028)和β2微球蛋白(P=0.031)为影响T-LBL移植组患者PFS的预后因素。

2.4多因素分析

COX模型多因素回归分析结果示男性(P=0.02,HR=13.31,95%CI=1.50～117.92)、β2微球蛋白升高(大于2 mg/L)(P=0.005,HR=7.71,95%CI=1.84～32.20)为影响T-LBL移植组患者PFS的独立不良预后因素(表3)。女性、男性患者3年PFS分别为86%、17%,β2微球蛋白正常与升高组

3年PFS分别为25%、20%(图3)。

表3 COX模型多因素回归分析

图3 T-LBL患者性别(A)和β2微球蛋白PFS(B)的生存曲线分析

3、讨论

高侵袭性淋巴瘤是一类发生于造血系统、临床症状发生发展迅速、常伴有结外侵犯的恶性肿瘤，包括BL、T-LBL和B-LBL。在明确诊断后多数诊疗中心采用强化剂量的化疗治疗高侵袭性淋巴瘤，治疗结束后多数患者可得到缓解，但伴有不良预后因素的患者仍存在复发进展的风险，且复发患者的预后明显变差，因此探索高侵袭性淋巴瘤的巩固治疗仍是临床上的重点。

Auto-HSCT是一种基于大剂量化疗治疗的巩固治疗。对于BL,有部分个案显示Auto-HSCT可以改善BL淋巴瘤患者预后[1],而对于T-LBL,异基因干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT)仍是治疗复发难治的T-LBL及T淋巴细胞白血病患者的最优选择，但也有一些研究表明Auto-HSCT可以改善低危、不耐受Allo-HSCT的T-LBL患者预后[5,6]。尽管这些研究推荐Auto-HSCT治疗高侵袭性淋巴瘤，目前国内Auto-HSCT的应用仍远少于国外[7,8],这与治疗费用、患者体质、患者治疗意愿以及国内缺乏相关研究有关，因此临床上应用Auto-HSCT治疗高侵袭性淋巴瘤的疗效仍需大量研究证实。

本研究发现，BL患者经化疗序贯Auto-HSCT后显示更低的复发率、更高的生存率，可获得更好预后，因此Auto-HSCT是BL患者化疗后达完全缓解的巩固治疗，对于T-LBL,研究中不适用于Allo-HSCT的患者在进行Auto-HSCT后也显著改善了预后，因此高危及复发难治的T-LBL仍推荐Allo-HSCT,但低危患者也可选择Auto-HSCT进行巩固治疗。与Auto-HSCT相比，Allo-HSCT可让患者获得更深层次的缓解，尤其是高危的T-LBL及T淋巴细胞白血病，但Allo-HSCT费用高昂、需要选择合适供者、治疗后产生的移植物抗宿主反应及长期服用抗排异药物可降低患者生活质量，所以有研究认为两种移植方式的整体预后无显著差异[9,10,11]。相对Allo-HSCT,Auto-HSCT有更高的安全性，更低的治疗费用并能为患者带来较高生活质量，BL患者在化疗达完全缓解后应序贯Auto-HSCT,高危及复发难治的T-LBL患者优先选择Allo-HSCT,而对于低危患者及一般情况较差的T-LBL患者，Auto-HSCT是更优的巩固治疗手段。

另外，本研究发现在12例T-LBL移植患者中，复发的6例患者移植前未达完全缓解状态，存在微小残留病变(minimal residual disease, MRD),有研究同样发现MRD阳性是移植患者复发的高危因素[12,13],因此MRD阳性可能是本研究中移植患者复发的重要原因，移植前患者需要达到完全缓解并检测MRD状态为阴性。

在本研究中，单因素和多因素分析发现男性和β2微球蛋白升高是T-LBL患者PFS的独立不良预后因素。国内外也有许多研究发现IPI评分、淋巴瘤分期、移植前状态、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、预处理方案是否联合TPI等是移植患者的预后影响因素[14,15]。但由于各项研究的样本数均较小，仍需更大的队列去探究移植患者的预后影响因素。

近几年，高侵袭性淋巴瘤的治疗在不断进展，例如CD7 CAR-T(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy)、CD19 CAT-T治疗高侵袭性淋巴瘤均存在相应的临床实验，并取得了一定的临床效果。此外，地西他滨、奈拉滨、Notch-1抑制剂等可以在高侵袭性淋巴瘤一线治疗结束或者失败后使用[16,17],有研究表明奈拉滨是T-LBL抢救治疗和HSCT的桥梁，应用奈拉滨治疗的患者移植成功率更高[18]。但也有研究认为，作用于全身，改变机体造血环境及免疫功能的Auto-HSCT的地位仍不可动摇[19]。因此未来对于高侵袭性淋巴的治疗，将是以大剂量化疗为基石，干细胞移植、表观遗传学药物、免疫疗法等多手段联合的治疗方式。

综上所述，化疗序贯Auto-HSCT可显著改善BL患者预后，也可以作为T淋巴母细胞淋巴瘤患者的巩固和挽救治疗选择，值得在临床推广及运用。未来也仍需大型、多中心、随机对照研究证实该研究结果。

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金面上项目(编号:82070210);河南省医学科技攻关重大项目(编号:SBGJ202001008);

文章来源:刘栋林,张旭东,钱思宇等.自体造血干细胞移植治疗高侵袭性淋巴瘤的临床疗效及影响因素[J].现代肿瘤医学,2023,31(16):3086-3091.