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癌症相关成纤维细胞在恶性血液肿瘤中的研究进展

2023-11-21 302 上传者：管理员

摘要：癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境的关键组成部分，可以分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子，直接和间接地支持癌细胞，也可以通过抑制免疫效应细胞的活性和募集免疫抑制细胞来改变免疫细胞环境，从而使癌细胞逃避免疫监视。CAF已被证实与实体瘤的发展、进展和预后不良有关。而CAF在血液系统恶性肿瘤中的作用尚不清楚，本文就CAF在血液系统恶性肿瘤中的最新研究进展作一综述。

关键词：
多发性骨髓瘤
淋巴瘤
癌症相关成纤维细胞
白血病
血液肿瘤
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血液系统恶性肿瘤是最常见的癌症之一，主要包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，它们在分子特征上具有高度异质性，往往无法完全治愈，最终会出现复发或难治，导致个体化治疗困难重重，需要新的治疗策略以提高治疗反应并改善其预后。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）由T和B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage,TAM）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSC）、癌症相关成纤维细胞（cancerassociated fbroblast,CAF）和其他成分组成。CAF是TME的主要参与者，通过产生和重塑细胞外基质（extracellular matrix,ECM）以及分泌趋化因子，细胞因子和生长因子影响TME，调节癌症干细胞的可塑性，并在产生耐药性上发挥重要作用[1]。CAF已被证实与胰腺癌[2]、乳腺癌[3,4]、头颈部癌[5]、肝癌[6]、胃肠道肿瘤[7,8]、肺癌[9,10]等肿瘤的发展、进展和预后有关，且部分研究表明CAF与血液系统恶性肿瘤存在潜在的联系，靶向CAF疗法不失为一种未来研究的新的治疗策略，本文就CAF的起源、标记、作用及其与血液系统恶性肿瘤相关的最新研究进展作一综述。

一、CAF的起源、标记、作用

CAF被定义为位于癌细胞内或邻近癌细胞的成纤维细胞，具有易获得、易体外培养的特性[1]。同时，CAF是异质细胞群，可以源自组织驻留细胞，也可以源自骨髓来源前体细胞（circulating bone marrowderived precursor cell），这些前体细胞在募集到肿瘤部位后会分化为CAF，周细胞、内皮细胞和上皮细胞的转分化也可以产生CAF样表型[11]。

由于CAF起源不同，具有高度的异质性，需要通过不同的标志物识别，其标记包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞特异性蛋白-1(fibroblastspecific protein 1,FSP1，也称为S100A4）、波形蛋白、成纤维活化蛋白（fibroblast activation protein,FAP）、结蛋白和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR-α/β）。每个标记定义了不同细胞亚群，它们部分重叠但显示不同表达谱。但是这些标记的特异性欠佳，需要结合多个标记以及空间分布来区分静止和活化的成纤维细胞。同时单细胞RNA测序和空间转录组学作为一种新兴的技术，也可以用于区分正常成纤维细胞和CAF的异质性，并推断谱系关系[12]。

CAF与癌症之间的潜在机制，不同于正常活化的成纤维细胞，它通过免疫调节分子的分泌与免疫细胞“物理”的相互作用，以及细胞外基质重塑来促进癌细胞的进展和免疫逃避[13]。目前在癌症中发现CAF存在3种不同的亚群，α-SMA高表达的FAP+细胞被命名为肌成纤维细胞CAF(myofibroblastic CAF,myCAF）；另一种α-SMA低表达并通过分泌白细胞介素（interleukin,IL)-6、IL-11和白血病抑制因子来激活上皮细胞中的信号转导和转录激活因子3的CAF亚群被称为炎症性CAF(inflammatory CAF,iCAF）；第三种是高表达主要组织相容性复合体II(major histocompatibility complex class II,MHC II）类和CD74的CAF亚型，被称为抗原呈递CAF(antigen-presenting CAF,ap-CAF)[14]。这三种亚群各自通过不同的机制来发挥作用，myCAF通过沉积富含胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白多糖的促纤维增生基质来“捕获”T细胞并限制T细胞进入到肿瘤核心，这排除了有益的免疫细胞浸润，同时增生的基质也限制了癌细胞的内渗和转移扩散[15]。此外，毛细血管扩张共济失调突变（ataxia-telangiectasia mutated,ATM）抑制剂可以逆转myCAF分化，克服myCAF介导的免疫逃避，增强免疫治疗反应[16]。iCAF具有高度的免疫抑制作用，并与粘附G蛋白偶联受体E1 (F4/80+）、程序性细胞死亡配体1 (programmed cell death ligand 1,PD-L1）+、主要组织相容性复合体II(MHCIIlow),TAM协同诱导免疫抵抗，iCAF预示着转移性疾病的发作[17]。而myCAF与iCAF代表了CAF表型谱的两端，具体变现为myCAF的耗竭为iCAF的出现创造了条件[18,19]。apCAF以抗原特异性方式直接连接并诱导幼稚CD4+T细胞进入调节性T细胞[14]。总之，CAF改变癌细胞信号和行为的机制是多种多样的，并且具有组织依赖性[20]。

二、淋巴瘤与CAF

CAF已被证实可在不同亚型的淋巴瘤中检测到，Jin等[21]研究表明，霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma,HL）和侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-HL,NHL）的肿瘤基质中可能比惰性疾病拥有更多的CAF。目前CAF通过调节能量代谢来促进淋巴瘤细胞的存活，淋巴瘤细胞中能量的产生不仅与无氧糖酵解相关，也与反向Warburg效应的有氧代谢相关。既往研究报道，从淋巴瘤样本中分离出的CAF会增加无氧糖酵解并减少细胞内活性氧的产生；另一方面，CAF促进丙酮酸分泌，使得淋巴瘤细胞中柠檬酸循环增加，导致氧化还原调节能力降低，最终支持肿瘤细胞存活[22]。Kunou等[23]等研究表明，CAF及其衍生外泌体支持淋巴瘤细胞的存活。但是该实验主要聚焦于CAF的衍生外泌体，使用特定的siRNA抑制参与外泌体分泌的RAB27B，导致外泌体分泌减少，从而降低淋巴瘤细胞的存活率。同时该研究还发现miR-4717-5p通过外泌体从CAF转移到肿瘤细胞，从而诱导胞嘧啶抵抗，参与吉西他滨耐药机制的形成，因此靶向来自CAF的外泌体可能是潜在的治疗靶点。

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是B细胞恶性肿瘤，是一种常见的惰性淋巴瘤，强烈依赖于TME的支持，包括FL-CAF[24]。FL-CAF可以促进免疫TME亚群的募集和极化，从而直接支持恶性B细胞生长并创造FL允许的细胞生态位[25]。在正常淋巴结中，滤泡树突状细胞（follicular dendritic,FDC）和CAF的作用是建立一个网络来支持生发中心（germinal center,GC）反应，FDC、CAF和FL B细胞之间的相互作用促进肿瘤细胞存活[26]。

成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma,ATLL）是由人类T细胞白血病病毒1型（human T-cell leukemia virus type 1,HTLV-1）感染引起的罕见侵袭性T细胞恶性肿瘤。Joo等[27]发现，ATLL中恶性T细胞和CAF相互促进，CAF通过FGF7-FGF1信号促进CD4+T细胞增殖，而增殖的CD4+T细胞通过PDGFα-PDGFRα/β信号传导促进CAF的生长，形成恶性循环。因此精准靶向促肿瘤的CAF不失为一种潜在的靶向治疗途径。

蕈样肉芽肿（mycosis fungoide,MF）是一种原发性皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma,CTCL），由成熟的皮肤归巢T细胞转化而来，并在皮肤的早期阶段进展。Mehdi等[28]研究表明，来自正常皮肤和MF肿瘤的成纤维细胞在调节恶性T细胞基因表达上存在功能差异，具体表现为MF成纤维细胞促进Th2细胞因子基因的表达，并且缺乏抑制TWIST1和TOX基因表达的能力从而促进肿瘤的发生。

综上，不同亚型的淋巴瘤中的CAF均发挥促肿瘤的作用，由于缺乏特定的细胞表面标记物，导致难以在不损害正常组织的情况下精确靶向CAF，因此靶向CAF是一项具有挑战性的任务，并且CAF发挥促淋巴瘤作用的具体机制尚不明晰，仍然需要更多的研究来进一步探索。

三、白血病与CAF

CAF在骨髓微环境（the bone marrow microenvironment,BMM）中的作用在临床前和临床研究中已经取得了一定的成功，但CAF的异质性和可塑性仍然是现阶段研究所要面临的巨大挑战。Li等[29]构建了第一个来源于白血病相关成纤维细胞（leukemiaassociated fibroblast,LAF）或CAF的成纤维细胞肿瘤细胞系HXWMF-1，为更好的研究CAF与ALL细胞相互作用的机制提供了工具。

Burt等[30]报道，间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell,MSC）可以分化为CAF，而CAF通过线粒体转移，诱导ALL细胞对阿糖胞苷、柔红霉素等ROS诱导化疗药物产生耐药性，但是阿糖胞苷或柔红霉素可能会使得体外细胞和小鼠模型中产生CAF，值得注意的是，BM中过多的网状纤维会导致更高的复发率和死亡率，但是该研究存在两个问题，首先CAF样表型的MSC促进B-ALL进展的体内实验尚未得到验证，其次CAF样表型的MSC促进B-ALL细胞迁移和侵袭的机制仍不清楚，而通过体内试验证实了CAF样表型的MSC可能通过SDF1-CX-CR4信号轴与ALL细胞相互作用，从而促进B-ALL的进展[31,32]。此外，Vom等[33]研究证明，LYN调节基质成纤维细胞的极化并诱导产生炎症性CAF表型，从而促进白血病细胞的存活。一方面，CAF可以导致白血病耐药性的产生。另一方面，CAF样表型的MSC可以促进白血病的进展。

B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia,BCP-ALL）是最常见的儿童肿瘤，与其他类型的肿瘤细胞一样，BCP-ALL细胞能够诱导CAF表型的出现。Fernández-Sevilla等[34]研究表明，BCP-ALL细胞能够改变脉络丛间质的细胞成分，诱导出以α-SMA和波形蛋白以及促炎因子IL-6、IL-8和CCL2表达上调为特征的CAF表型。但是该试验仅仅检测出CAF表型，其在BCP-ALL细胞发挥的作用尚未可知，仍需进一步的探索。

四、多发性骨髓瘤与CAF

越来越多的证据表明，复杂的TME作为骨髓瘤细胞生存的土壤，是导致MM耐药、复发和进展的主要原因。在MM起始和进展过程中，CAF活化表型也发挥着重要的作用，肿瘤细胞诱导和维持CAF活化表型，继而活化的CAF通过促进ECM重塑、细胞增殖、抵抗凋亡和生成血管来支持肿瘤进展，形成恶性循环。

靶向CAF的单药治疗对于MM的效果如何？Desantis等[35]研究表明，重组人促红细胞生成素抑制MMCAF的增殖活性并促进其凋亡，发挥其抗肿瘤作用。但是，CAF和骨髓瘤细胞协同促进骨髓瘤的进展，双重靶向CAF和骨髓瘤细胞的药物的治疗效果是否优于单独靶向药物。Wang等[36]利用与PDGFR-β具有高亲和力的环肽作为靶向部分，建立了一种双靶向CAF和骨髓瘤细胞的药物递送系统，用环肽（cyclic peptide）修饰载有紫杉醇（paclitaxel,PTX）的聚乙二醇-聚乳酸纳米颗粒（nanoparticle,NP）得到CNP-PTX。细胞摄取实验表明，与未修饰的NP相比，CNP上的环肽修饰可以显着增强CAF和骨髓瘤细胞对CNP的摄取；细胞毒性试验表明，与未修饰的NP-PTX相比，CNP-PTX对CAF和骨髓瘤细胞的毒性更大；体内成像和生物分布实验表明，CNP可以在肿瘤中大量积累，并与CAF和骨髓瘤细胞高度共定位；体内抗肿瘤实验证实了CNP-PTX的抗骨髓瘤功效明显强于NP-PTX和游离药物。综上，同时靶向CAF和骨髓瘤细胞的药物比单独靶向的药物可以获得更好的治疗效果。而Sakemura等[37]也得出了类似的结论，在MM中，双重靶向CAF和肿瘤细胞可显著减轻TME诱导的免疫抑制，改善了CART细胞的效应功能。

五、结语

CAF在实体瘤研究中受到广泛关注，它们在血液系统恶性肿瘤中的作用也应成为焦点。本研究对CAF的起源、标记、作用及其与淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤之间的相互作用进行综述，旨在探索新的CAF靶向治疗策略，以期提高血液系统恶性肿瘤的治疗反应并改善其预后及生存质量，但由于缺乏特定的CAF标志物及其异质性强的转分化能力，临床研究尚未成功，迄今为止，CAF靶向策略包括：(1)抑制CAF的激活；(2)CAF重编程以恢复到正常状态；(3)减少肿瘤微环境中的CAF;(4)消除CAF的促肿瘤作用；(5)抑制CAF衍生物的产生；(6)降低CAF的免疫抑制功能，仍旧需要进一步的研究将上述靶向策略进行验证，以克服CAF诱导的肿瘤促进作用及耐药性的产生。

参考文献:

[2]张震,王洋,王小明.MFAP5高表达癌症相关成纤维细胞调控AKT通路促进胰腺癌增殖和侵袭作用的研究.中国肿瘤外科杂志,2022,14(2):145-152.

[4]朱燕,朱永祺,张晓娟,等.肿瘤相关成纤维细胞与CD4+､CD8+T淋巴细胞在乳腺癌发生发展及淋巴结转移中的相关性研究.南京医科大学学报(自然科学版),2021,41(4):575-579.

[10]关靖,王皓,周俊,等.肿瘤相关成纤维细胞外泌体调控PI3K/AKT/mTOR信号通路影响肺癌细胞的生长和转移.临床肺科杂志,2021,26(5):756-761.

文章来源:刘仪凡,席亚明.癌症相关成纤维细胞在恶性血液肿瘤中的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2023,31(06):1885-1889.