抗精神病药物是目前用于治疗精神分裂症和其他相关精神障碍疾病的主要药物，但由于该类药物存在较大的个体差异，因而导致患者临床治疗失败或严重不良反应的发生[1,2]，故探讨影响抗精神病药物血药浓度差异的因素已逐渐成为临床关注的焦点。细胞色素P450家族成员1A2(CYP1A2）参与了氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平等临床常用抗精神病药物的氧化代谢[3]。有研究显示，不同患者体内CYP1A2酶活性的差异高达160倍[4]，这导致了经CYP1A2酶代谢的抗精神病药物的血药浓度个体差异较大，从而造成患者临床疗效不佳甚至引发不良反应[5,6]。有研究认为，药物的临床疗效（治疗性或毒性）通常与其血药浓度有关[7]，但关于CYP1A2基因多态性对抗精神病药物血药浓度影响的相关研究结果并不一致[8,9]。为此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了CYP1A2基因多态性对抗精神病药物（氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平）血药浓度的影响，旨在为评价该基因在抗精神病药物个体化应用中的价值，亦为临床用药提供循证参考。

1、资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型

横断面研究。语种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象

均符合《精神障碍诊断与统计手册（第5版）：DSM-5》[10]或者《中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3)》[11]中的相关诊断标准，均诊断为精神障碍患者；均进行CYP1A2分型检测，包括CYP1A2(-2964G>A）、CYP1A2(-163C>A）、CYP1A2(-2467delT）等3个多态性位点。

1.1.3干预措施

所有患者均给予抗精神病药物，如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平。

1.1.4结局指标

(1)氟哌啶醇血药浓度；(2)氯氮平血药浓度；(3)奥氮平血药浓度。

1.1.5排除标准

(1)摘要、综述、病例报道、会议论文；(2)非中英文文献；(3)重复发表的文献；(4)无法获取全文或无法提取数据的文献；(5)非临床研究，包括动物实验、体外试验等。

1.2文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据等。中文检索词为“抗精神病药物”“氯氮平”“奥氯平”“氟哌啶醇”“细胞色素P4501A2”“CYP1A2”“血药浓度”；英文检索词为“Antipsychoticagents”“Clozapine”“Olanzapine”“Haloperidol”“CytochromeP4501A2”“CYP1A2”“Bloodconcentration”等。检索时限均为各数据库建库起至2019年11月。采用主题词和自由词相结合的方式检索。同时检索纳入文献的参考文献。

1.3文献筛选与资料提取

由两位研究者独立按纳入与排除标准进行文献筛选和资料提取，并交叉核对；如遇分歧则通过讨论解决或与第3位研究者协商讨论后裁定。资料提取包括第一作者、发表年份、国家、患者例数、年龄、性别、体质量、吸烟情况、用药方案、基因类型、检测方法、结局指标等。

1.4纳入文献质量评价

采用遗传研究的Q-Genie工具对纳入文献质量进行评价，包括：1）提出的假设和理论依据是否充分；2）研究结果的分类；3）研究对照组的描述；4）有关暴露的技术分类（即遗传变异）；5）有关暴露的非技术分类（即遗传变异）；6）有关公开和讨论偏见来源；7）样本量的大小；8）研究的计划分析是否充分；9）统计方法和混杂因素的控制；10）遗传分析的假设和推论的检验；11）从结果中得出的结论是否适当。每个条目评分1～7分，1～2分为不好，3～4分为好，5～6分为非常好，7分为极好；总分为77分，得分大于35分表示文献质量较好且得分越高文献质量越好[12]。

1.5统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。计量资料以标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）表示。采用χ2检验研究结果的异质性，检验水准为α=0.1。若各研究间无统计学异质性（P≥0.1,I2<50%），采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析[13]。临床异质性明显的研究采用亚组分析或敏感性分析；采用Egger’s检验和Begg’s检验评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果与纳入研究基本信息

初检共获得相关文献912篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入11篇文献[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]，共计914例患者。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1（表中，因文献[17,18,19,23]中分别有4、2、9、18例患者脱落，故表1中的各基因分型患者例数之和与总例数不一致）。

表1纳入研究基本信息

图1文献筛选流程

2.2纳入研究质量评价结果

6篇文献[14,15,16,17,18,23]评分为64～69分，5篇文献[19,20,21,22,24]评分为70～73分。纳入研究质量评价结果见表2。

表2纳入研究质量评价结果

2.3Meta分析结果

2.3.1氟哌啶醇血药浓度

2项研究[14,15]报道了CYP1A2(-2964G>A）多态性对氟哌啶醇血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.32,I2=1%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，CYP1A2(-2964G>A)G/G型患者氟哌啶醇血药浓度与G/A+A/A型比较，差异无统计学意义[SMD=-0.22,95%CI(-0.66,0.23),P=0.35]。

2.3.2氯氮平血药浓度

(1)CYP1A2(-163C>A)A/A型与C/C型：5项研究[16,18,21,23,24]报道了CYP1A2(-163C>A)A/A型与C/C型对氯氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.27,I2=23%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，CYP1A2(-163C>A)A/A型患者氯氮平血药浓度与C/C型比较，差异无统计学意义[SMD=0.09,95%CI(-0.21,0.40),P=0.56]。

图3CYP1A2(-163C>A)A/A型与C/C型对氯氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(2)CYP1A2(-163C>A)A/C型与C/C型：5项研究[16,18,21,23,24]报道了CYP1A2(-163C>A)A/C型与C/C型对氯氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.55,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，CYP1A2(-163C>A)A/C型患者氯氮平血药浓度显著低于C/C型[SMD=0.31,95%CI(0.01,0.62),P=0.04]。

图4CYP1A2(-163C>A)A/C型与C/C型对氯氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(3)CYP1A2(-163C>A)A/A型与A/C型：5项研究[16,18,21,23,24]报道了CYP1A2(-163C>A)A/A型与A/C型对氯氮平血药浓度的影响，各研究间有统计学异质性（P=0.03,I2=62%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，CYP1A2(-163C>A)A/A型患者氯氮平血药浓度与A/C型比较，差异无统计学意义[SMD=-0.22,95%CI(-0.55,0.10),P=0.18]。

图5CYP1A2(-163C>A)A/A型与A/C型对氯氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(4)CYP1A2(-2467delT)delT/delT型与T/T型：3项研究[16,21,23]报道了CYP1A2(-2467delT）型delT/delT型与T/T型对氯氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.47,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，CYP1A2(-2467delT)delT/delT型患者氯氮平血药浓度与T/T型比较，差异无统计学意义[SMD=-0.11,95%CI(-0.75,0.52),P=0.72]。

图6CYP1A2(-2467delT)delT/delT型与T/T型对氯氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(5)CYP1A2(-2467delT)delT/T型与T/T型：3项研究[16,21,23]报道了CYP1A2(-2467delT)delT/T型与T/T型对氯氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.93,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，CYP1A2(-2467delT)delT/T型患者氯氮平血药浓度与T/T型比较，差异无统计学意义[SMD=0.01,95%CI(-0.33,0.34),P=0.97]。

图7CYP1A2(-2467delT)delT/T型与T/T型对氯氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(6)CYP1A2(-2467delT)delT/delT型与delT/T型：3项研究[16,21,23]报道了CYP1A2(-2467delT)delT/delT型与delT/T型对氯氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.44,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图8。Meta分析结果显示，CYP1A2(-2467delT)delT/delT型患者氯氮平血药浓度与delT/T型比较，差异无统计学意义[SMD=-0.15,95%CI(-0.80,0.51),P=0.66]。

图8CYP1A2(-2467delT)delT/delT型与delT/T型对氯氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

2.3.3奥氮平血药浓度

(1)CYP1A2(-163C>A)A/A型与C/C型：4项研究[17,19,20,22]报道了CYP1A2(-163C>A)A/A型与C/C型对奥氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.63,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图9。Meta分析结果显示，CYP1A2(-163C>A)A/A型患者奥氮平血药浓度与C/C型比较，差异无统计学意义[SMD=-0.20,95%CI(-0.61,0.21),P=0.34]。

图9CYP1A2(-163C>A)A/A型与C/C型对奥氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(2)CYP1A2(-163C>A)A/C型与C/C型：4项研究[17,19,20,22]报道了CYP1A2(-163C>A)A/C型与C/C型对奥氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.42,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图10。Meta分析结果显示，CYP1A2(-163C>A)AC型患者奥氮平血药浓度与C/C型比较，差异无统计学意义[SMD=0.06,95%CI(-0.35,0.47),P=0.77]。

图10CYP1A2(-163C>A)A/C型与C/C型对奥氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(3)CYP1A2(-163C>A)A/A型与A/C型：4项研究[17,19,20,22]报道了CYP1A2(-163C>A)A/A型与A/C型对奥氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.14,I2=45%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图11。Meta分析结果显示，CYP1A2(-163C>A)A/A型患者奥氮平血药浓度显著低于A/C型[SMD=-0.31,95%CI(-0.55,-0.08),P=0.009]。

图11CYP1A2(-163C>A)A/A型与A/C型对奥氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

(4)CYP1A2(-2467delT)delT/T型与T/T型：2项研究[19,22]报道了CYP1A2(-2467delT)delT/T型与T/T型对奥氮平血药浓度的影响，各研究间无统计学异质性（P=0.24,I2=28%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图12。Meta分析结果显示，CYP1A2(-2467delT)delT/T型患者奥氮平血药浓度与T/T型比较，差异无统计学意义[SMD=0.28,95%CI(-0.15,0.71),P=0.20][因文献[19]纳入的CYP1A2(-2467delT)delT/delT型只有2例患者，文献[22]只有3例患者，样本量均较小，故未进行Meta分析]。

图12CYP1A2(-2467delT)delT/T型与T/T型对奥氮平血药浓度影响的Meta分析森林图

2.4敏感性分析

采用Stata14.0软件，以CYP1A2(-163C>A)A/A型与A/C型患者氯氮平血药浓度为指标进行敏感性分析。结果显示，在排除任何一项文献后，结局指标的效应量均未发生显著变化，表明结果稳健、可信，详见图13。

图13敏感性分析

2.5发表偏倚分析

采用Stata14.0软件，以CYP1A2(-163C>A)A/C型与C/C型患者氯氮平血药浓度为指标进行发表偏倚分析。结果，Begg’s检验的P值为0.46,Egger’s检验的P值为0.11，均大于0.5，且漏斗图两侧分布对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小，详见图14、图15。

图14Begg’s检验图

图15Egger’s检验图

3、讨论

CYP1A2是CYP酶家族成员之一，目前已经确定CYP1A2基因中至少有33个单核苷酸多态性（SNP）位点[25]。由于受各种遗传和环境因素的影响，CYP1A2酶活性个体间差异较大[5,26]。在已知SNP位点中，CYP1A2*1C(-2964G>A）可导致体内酶活性降低，而CYP1A2*1F(-163C>A或734C>A）则可导致体内酶活性升高[25]。CYP1A2*1D(-2467delT）和CYP1A2*1E(-739T>G）在亚洲人群中的突变率相对较高，且已有研究证实了两者对CYP1A2酶活性的影响[25,27]。

CYP1A2酶是氯氮平经N-去甲基化和N-氧化这两种方式代谢的主要决定因素，故该酶活性将直接影响患者体内氯氮平的血药浓度[18]。有研究认为，CYP1A2*1F多态性与氯氮平的耐药性相关，且CYP1A2酶较高的诱导性可导致血清中氯氮平水平较低和患者治疗反应较差[28]。但也有研究显示，CYP1A2基因多态性与氯氮平血药浓度及治疗反应之间无显著关系[21]。而本研究结果显示，CYP1A2(-163C>A)A/C型与患者氯氮平血药浓度降低有关，而其余位点的多态性与药物的血药浓度无关。

尽管CYP1A2(-2964G>A）多态性对患者氟哌啶醇血药浓度无显著影响，但在临床实践中，氟哌啶醇血药浓度监测仍是实验室常规检查项目之一。有研究发现，精神分裂症患者在接受相同剂量氟哌啶醇后，其体内血药浓度存在较大的个体差异[29]，这可能与患者吸烟和CYP2D6、CYP3A4基因多态性有关[30,31]。奥氮平除可通过尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1家族多肽A4(UGT1A4）的葡萄糖醛酸化作用代谢为奥氮平-10-N-葡萄糖醛酸苷外，还可通过CYP1A2和CYP2D6酶代谢为4-N-desmethyl-olanzapine和2-hydroxymethyl-olanzapine[32,33]。本研究中，CYP1A2(-163C>A)A/A型与患者奥氮平血药浓度降低有关，其余位点的多态性与药物血药浓度无关。

综上所述，CYP1A2(-163C>A)A/C型与患者氯氮平血药浓度降低有关，A/A型与奥氮平血药浓度降低有关，检测CYP1A2(-163C>A）多态性对精神障碍患者的个体化用药具有指导意义。本研究的局限性如下：首先，本文纳入文献的样本量较小，可能会错误估计或未能认识到CYP1A2基因多态性的重要性[34]，加之CYP1A2基因组学与治疗反应或不良事件的相关性研究仍处于早期阶段，因此应谨慎对待本研究所得结论。其次，本研究未进行亚组分析，因此某些因素（如吸烟、饮酒、合并用药等）可能会掩盖CYP1A2基因多态性对经CYP1A2酶代谢的抗精神病药物血药浓度的影响。最后，有研究认为，吸烟是CYP1A2酶活性的强力诱导剂，与患者氯氮平和奥氮平的血浆/血清浓度较低相关[34]；也有研究证明了患者性别、年龄或种族与CYP1A2酶活性之间的关联[35,36,37]。而本研究未对吸烟、性别等相关因素进行评价，因此分析结果可能存有偏倚。故本研究所得结论有待更多大样本、多中心研究进一步证实。

参考文献：

[10]美国精神医学学会.精神障碍诊断与统计手册:第5版:DSM-5[M].张道龙,译.北京:北京大学出版社,2015:37-53.

[11]中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第3版:CCMD-3[M].济南:山东科学技术出版社,2001:75-82.

[34]宋炜宸,禹顺英.抗精神病药物个体差异的全基因组关联分析研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,2018,44(11):697-701.

刘克锋,乔高星,张旭锋,朱琦玥,刘宇,赵杰.CYP1A2基因多态性对抗精神病药物血药浓度影响的Meta分析[J].中国药房,2020,31(14):1770-1777.

基金:国家重点研发计划精准医学研究重点专项项目(No.2017YFC0909900).