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捷诺达片与二甲双胍片治疗2型糖尿病的临床疗效和安全性

2020-08-29 842 上传者：管理员

摘要：目的观察复方西格列汀二甲双胍片(捷诺达片)与二甲双胍片治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效和安全性。方法选取该院接受治疗的初诊T2DM患者134例作为研究对象，随机分为试验组与对照组，每组各67例。试验组给予口服捷诺达片(西格列汀50mg/二甲双胍850mg),2次/天，饭后服药；对照组给予盐酸二甲双胍(850mg),2次/天，饭后口服，2组均治疗12周为1个疗程。观察治疗前后2组患者的空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和体重指数(BMI)等各项指标，进行对比分析。结果试验组与对照组各有1例患者退组脱落，其余所有患者均完成了研究。试验组的有效率为87.9%，而对照组仅为65.2%,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗前后的FPG、2hPG、HbA1c和BMI等指标比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组FPG、2hPG、HbA1c和BMI等指标均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组药物不良反应相似，差异无统计学意义(P>0.05)。结论与二甲双胍片单药治疗比较，采用固定剂量的复方制剂捷诺达片作为初始治疗，能够更大程度地改善T2DM患者的血糖控制和HbA1c水平，捷诺达片的疗效明显优于二甲双胍片。

关键词：
2型糖尿病
口服降糖药
糖化血红蛋白
血糖
随机对照研究
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根据2019年国际糖尿病联盟（IDF）最新发布的全球糖尿病地图（第9版）显示[1],2019年全球糖尿病患病率为9.3%（约4.63亿人），2030年将上升到10.2%（约5.78亿人），2045年患病率将达到10.9%（约7亿人）。2型糖尿病（T2DM）可导致各种微循环和体循环并发症，与心血管疾病、肾脏疾病、视网膜病变、失明、周围神经病变和截肢等的发生显著相关，是造成全世界成人死亡的主要原因之一。有充分的证据表明[2]，强化血糖控制可减少T2DM并发症的发生和发展，而实现糖化血红蛋白（HbA1c）水平低于7%是糖尿病治疗的主要终点。英国国家卫生与保健优化研究所、美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会均推荐口服降糖药物进行早期干预以获得HbA1c达标[3]。二甲双胍是使用最广泛的T2DM一线药物，可与其他口服药物或胰岛素安全联用。然而，单用二甲双胍很难实现HbA1c达标。二肽基肽酶-4(DPP4）抑制剂的问世，给T2DM的治疗提供了更多选择。各国学者已经认识到糖尿病“八重奏”的发病机制，认为除去传统的病理机制（肌肉、肝脏产生胰岛素抵抗和β细胞衰减）外，脂肪细胞（脂解作用增强）、胃肠道（肠促胰素反应降低）、α细胞（胰高糖素增高）、肾脏（葡萄糖重吸收增加）及大脑（神经介质功能障碍）也在T2DM发生、发展过程中扮演重要的角色[4]。捷诺达作为盐酸二甲双胍和西格列汀的复方制剂，不仅能覆盖糖尿病多重发病机制，并且复方制剂还能减少服药次数、提高患者用药依从性。据此，作者开展了这2种药物的随机对照研究，比较口服捷诺达片与单独服用二甲双胍片的疗效差异。现将结果报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2016年1月至2018年12月本院初次诊断并接受治疗的T2DM患者134例作为研究对象，其中男76例，女58例；年龄27～74岁，平均（43.2±1.3）岁；病程半个月至1年，平均（2.9±0.7）个月。采用随机数字表法将134例患者分为试验组和对照组。2组患者年龄、性别、病程、体重指数（BMI）、HbA1c等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。纳入标准：（1）所有患者均为通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT试验）首次确诊T2DM，符合1999年世界卫生组织公布的糖尿病诊断及分型标准。（2）所有患者的病程少于1年，之前未接受过降糖药物治疗。（3）患者年龄为18～75岁。排除标准：（1）严重肝肾功能不全者。（2）合并急性心肌梗死、急性或慢性代谢性酸中毒和严重感染者。（3）对降糖药物过敏者。

表12组患者一般资料比较

1.2方法

1.2.1仪器与试剂

捷诺达片（西格列汀二甲双胍片50mg/850mg,PatheonPuertoRico公司生产，国药准字H20140774），盐酸二甲双胍片（中美施贵宝公司生产，国药准字H20023371）。

1.2.2方法

试验组患者给予捷诺达片口服，2次/天，餐后服药，12周为1个疗程。对照组患者仅给予盐酸二甲双胍片0.85g，饭后口服，2次/天，12周为1个疗程。

1.2.3观察指标

治疗前和疗程结束后分别检测2组患者的空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c和BMI等指标，并进行比较分析。

1.2.4疗效判定

显效：疗程结束后患者的FPG小于6.1mmol/L且2hPG小于8.0mmol/L。好转：患者的FPG小于或等于7.0mmol/L且2hPG小于或等于10.0mmol/L。无效：患者的FPG大于7.0mmol/L或2hPG大于10.0mmol/L。

1.3统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以±s表示，非正态分布计量资料比较采用非参数检验，正态分布计量资料同组间比较采用配对t检验，两组间比较采用独立t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.12组患者治疗前后临床疗效比较

试验组与对照组各有1例患者退组脱落，其余所有患者均完成了研究。2组患者的临床疗效见表2。试验组的显效率和总有效率（显效率+好转率）均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

表22组患者治疗前后临床疗效比较

2.22组患者治疗前后观察指标比较

与治疗前比较，2组各项观察指标治疗后均有改善，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，试验组各项指标显著优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3不良反应

2组患者均未出现低血糖反应，试验组出现1例恶心，1例腹泻。对照组出现2例恶心，1例腹泻，1例乏力，2组均无严重不良事件发生。试验组及对照组均无夜间低血糖和严重低血糖事件（血糖低于2.8mmol/L）。通过Fisher精确概率法检验比较发现2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.137）。

表32组患者治疗前后观察指标比较

3、讨论

T2DM是一种以胰岛素抵抗和进行性β细胞功能失调为主要特征的慢性疾病，对人类的健康威胁巨大。T2DM也是卫生保健系统经济负担的主要原因，如何科学、简便、经济、有效地防控糖尿病显得尤为重要。

生活方式改变包括减轻体重、调控饮食和增加身体活动，仍然是取得和维持血糖控制及减少长期并发症危险的关键。然而，为了实现长期的血糖控制，绝大多数的T2DM患者除了改变生活方式之外，还需要接受药物治疗。多年以来，T2DM的治疗仅限于磺脲类、二甲双胍和噻唑烷二酮类，胰岛素通常用于疾病晚期阶段。现在，人们已经更多地知道了关于T2DM的多个病理生理缺陷，可用于治疗T2DM的药物多达14个种类，使得治疗决策过程日益复杂[5]。

二甲双胍仍然是T2DM治疗的基石，用于治疗T2DM已经超过60年，每年大约有1.5亿T2DM患者服用二甲双胍[6]。该药对T2DM患者的益处很多，其不良反应如低血糖和体重增加等也相对较少，但其作用机制至今仍未完全了解。目前公认的作用机制是二甲双胍可减少肝葡萄糖输出，增加周围葡萄糖利用和周围组织对胰岛素的敏感度，减少脂肪酸氧化，减少肠道碳水化合物的吸收。最近的研究显示[7]，在超重的个体中，早期应用二甲双胍强化血糖控制，可降低糖尿病相关终点、心肌梗死和任何原因死亡的风险。二甲双胍可口服，且价格便宜，这是一线选择该药物的重要优势。尽管二甲双胍降低HbA1c的初始作用较好，但随着T2DM的病程延长，常需联合使用其他药物，以纠正多个病理生理缺陷，从而维持和改善血糖控制。

二甲双胍作用于肝脏、脑、肌肉组织、肠道，可减少肝糖生成，改善神经介质功能障碍，增加肌肉组织的葡萄糖摄取，提高肠促胰素反应。然而，二甲双胍不能改善胰岛β细胞受损的功能，对长期血糖控制不佳者，常需与其他降糖药物合用。西格列汀可促进β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高糖素，减少肝糖生成，提高肠促胰素反应。作为DPP-4抑制剂，西格列汀通过阻止胰岛β细胞凋亡，促进β细胞生长，改善β细胞功能，智能调节α/β细胞双靶点，直击T2DM核心缺陷，持久控制血糖[8]。西格列汀还可抑制胰高糖素分泌，增加活性肠促胰素水平，抑制食欲，延缓胃排空，在平稳降糖同时，减少血糖波动和低血糖的发生。随着糖尿病“八重奏”发病机制逐渐被认识，复方西格列汀二甲双胍片把机制互补、覆盖糖尿病多重发病机制的2种药物结合在一起，具有相辅相成的效果。西格列汀、二甲双胍都是广泛用于治疗糖尿病的药物，安全性均较好，可用于T2DM患者的血糖控制治疗。复方制剂不仅可以减轻患者的经济负担，也能提高患者的服药依从性，获得联合用药的优化效果。研究显示，捷诺达与二甲双胍比较，可额外降低0.9%的HbA1c[9]，且无胃肠道不良反应，患者耐受性更好[10]。研究[11,12]还证实了西格列汀不会增加心力衰竭致住院风险，有更好的心血管安全性。

本研究结果提示，试验组的显效率和总有效率（显效率+好转率）均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。经过12周的治疗后，试验组FPG、2hPG和HbA1c等各项指标均较治疗前有显著改善，而对照组指标虽然也有一定程度的改善，但与试验组比较改善程度明显较差。2组的药物不良反应均较少，均未出现低血糖反应。上述结果提示，试验组能够更大程度地改善T2DM患者的血糖、HbA1c和BMI水平，捷诺达片作为复方制剂，充分发挥了西格列汀和二甲双胍的协同作用，具有更好的降糖疗效，最大限度提高患者依从性，这与国外的研究结果基本一致[13,14]。

本研究也存在诸多的不足之处，例如研究时间短、纳入研究的样本量偏小、研究人群为非多中心，还需纳入更大样本量和更长时间的研究来评估捷诺达片治疗2型糖尿病的疗效和安全性。

近年来，研究发现胰岛素抵抗是T2DM相关病理表现的主要特征，而炎症、内质网应激和线粒体功能障碍等状况，可促进胰岛素抵抗。同时，遗传因素在T2DM的发生、发展过程中也起着至关重要的作用[15]。人类基因组的遗传变异不仅可揭示T2DM的发展风险，还可预测个体对药物治疗的应答情况。由于技术和分析手段的进步，被发现的与T2DM有关联基因位点数量呈爆炸式上升[16,17]。随着遗传途径研究的进展、候选基因的逐步展开、大规模基因分型与全基因组关联研究，已经开始产生许多可以转化为临床实践的提示性结果，只不过这个转化过程还需要克服许多障碍。大量证据显示[18,19]，药物遗传学的发现可能有助于确定新的药物靶点，阐明T2DM的病理生理学，揭示其疾病的异质性，帮助优化特定基因的遗传关联区域，促进T2DM的个性化治疗或精确治疗，这将是T2DM治疗未来的发展方向之一。

综上所述，复方二甲双胍西格列汀片作为2种药物结合的复合制剂在临床治疗实践中疗效显著，服用方便，能增加患者用药依从性，改善患者生活质量，提高患者血糖控制达标率，耐受性、安全性高，低血糖发生率低，是糖尿病药物治疗的又一个新选择，值得临床上进一步推广验证。

参考文献：

[8]陈慧,陈健.2型糖尿病给予二甲双胍并西格列汀的临床研究[J].中国冶金工业医学杂志,2017,34(2):219.

[10]程怡,薛诚.西格列汀与阿卡波糖治疗单用二甲双胍血糖控制不佳的新诊断2型糖尿病对照观察[J].中国现代医生,2015,53(20):83-85.

温辉,郑黎黎.复方西格列汀二甲双胍片与二甲双胍片治疗初诊T2DM患者的随机对照研究[J].现代医药卫生,2020(16):2501-2504.

基金:重庆市科卫联合医学科研项目(2018QNXM025)