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25(OH)D3及炎症因子与T2DM合并慢性牙周炎的关系

2020-07-16 477 上传者：管理员

摘要：目的探讨25羟基维生素D3[25(OH)D3]及炎症因子与T2DM合并慢性牙周炎（CP）的关系。方法选取2018年3～9月于山东大学齐鲁医院内分泌科就诊的T2DM合并CP患者（T2DM+CP组）40例，同期于山东大学口腔医院就诊的单纯CP患者（CP组）40例及20名健康人群为正常对照组（NC）。ELISA法检测血清与龈沟液（GCF）中25(OH)D3、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1(IL-1）、IL-6、骨保护蛋白（OPG）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的水平。结果NC、CP、T2DM+CP组GCF中25(OH)D3水平依次降低（P<0.01）。与NC组比较，CP、T2DM+CP组血清、GCF中炎症因子水平升高，且T2DM+CP组高于CP组（P<0.05）。Pearson相关分析显示，HbA1c与GCF中25(OH)D3水平呈负相关（P<0.01）。GCF中25(OH)D3水平与OPG/RANKL呈正相关（P<0.01）。结论维生素D与炎症因子水平及机体组织健康相关，糖尿病合并CP患者25(OH)D3水平明显降低，在发病过程中起一定作用，T2DM进一步降低局部25(OH)D3水平并加重机体炎症状况。

关键词：
25羟基维生素D3
慢性牙周炎
糖尿病
骨保护蛋白/核因子κB受体活化因子配体
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T2DM是由IR或胰岛素分泌不足引起的以血糖水平升高为主要临床特征的慢性代谢紊乱性疾病[1]。慢性牙周炎（CP）为糖尿病第6大并发症[2]。CP是由菌斑微生物引起的牙周支持组织破坏的一类慢性感染性疾病，最终导致牙齿松动、脱落[3,4]。龈沟液（GCF）是一种来源于牙周组织的渗出液或炎症性渗出物，包含循环血液、局部组织成分[5]。GCF采集是一种简单无创的方法，目前GCF的检测可用以评估牙周组织局部细胞因子、炎症介质的水平。维生素D(VitD）是人体必需的多功能性激素，25羟基维生素D3[25(OH)D3]是其在体内稳定、主要的循环形式[6]。25(OH)D3与糖尿病及CP的发生发展相关[7,8]。糖尿病可加重牙周组织疾病进展，牙周组织炎症能诱发T2DM的产生[1]。本研究通过探讨25(OH)D3对T2DM合并CP的影响及关系，旨在为临床诊治提供依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2018年3～9月于山东大学齐鲁医院内分泌科就诊的T2DM合并CP患者（T2DM+CP组）40例，同期于山东大学口腔医院就诊的单纯CP患者（CP组）40例及20名健康人群为正常对照组（NC）。T2DM患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准。CP组符合慢性牙周炎纳入标准：口内余留牙（第3磨牙除外）≥16颗；至少>2个位点探诊深度（PD）≥5mm、附着丧失（CAL）≥2mm，且位于不同的象限。排除标准：伴有严重糖尿病急慢性并发症或全身系统疾病（如风湿性疾病、恶性肿瘤、骨质疏松症）患者；半年内有牙周治疗史的患者；检查前1个月内连续服用抗生素患者；妊娠或哺乳期妇女；口服VitD人群。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

二、研究方法

收集各组年龄、性别、BMI、病史等，记录牙周指标，包括PD、探诊出血、菌斑指数、CAL，检测HbA1c（采用高效液相法，结果来源于山东大学齐鲁医院内分泌实验室）等临床指标。空腹8～10h，于次日晨抽取肘静脉血3～4ml,1h内以3000r离心10min,0.5mlEP管分装，―80℃冻存备用。GCF采集：受试者取样部位为上、下颌第1磨牙近颊侧（若第1磨牙缺失，选取第2磨牙相应部位）。干棉球隔湿，干燥，龈袋内放入无菌纸尖后维持30s，将其放入400µl的无菌PBS中，4个取样位点的纸尖均放入同一无菌管，若浸有肉眼可见血液的无菌纸尖均应遗弃，间隔30s后重新取样，采集的GCF样品置于冰上，并转移至―80℃冰箱备用。

ELISA法检测血清与GCF中25(OH)D3、骨保护蛋白（OPG）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、TNF-α、IL-1、IL-6水平（试剂盒来源于ELISAKIT,Bio-SwampChina）。根据HbA1c水平将T2DM+CP组分为HbA1c≤6.5%、HbA1c6.5%～9.0%及HbA1c≥9.0%3个亚组。

三、统计学处理

采用SPSS21.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以±s表示，组间两两比较采用单因素方差分析，t检验。非正态分布计量资料以中位数及四分位间距[M(QL,QU）]表示，采用非参数检验。Pearson相关分析HbA1c与25(OH)D3及炎症因子水平的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、各组一般资料及生化指标比较

NC、CP和T2DM+CP组年龄和CAL依次升高（P<0.05）。CP、T2DM+CP组PD、探诊出血高于NC组（P<0.05）。T2DM+CP组BMI、HbA1c、菌斑指数高于NC、CP组（P<0.05）。（表1)

表1各组一般资料及生化指标结果比较

二、各组25(OH)D3水平比较

T2DM+CP组血清25(OH)D3水平低于CP、NC组，差异无统计学意义（P>0.05);T2DM+CP、CP组GCF中25(OH)D3水平低于NC组，T2DM+CP组低于CP组（P<0.05）。（图1)

图1各组25(OH)D3在血清和GCF中的比较

三、各组炎症因子水平比较

TNF-α、IL-1、IL-6在T2DM+CP、CP、NC组血清与GCF中的变化趋势一致，以T2DM+CP组水平最高，CP组次之，NC组最低；T2DM+CP、CP、NC组血清及GCF中TNF-α、IL-6、IL-1水平差异均有统计学意义（P<0.05）。（表2)

表2各组TNF-α、IL-1、L-6水平比较

四、HbA1c与25(OH)D3及炎症因子水平的Pearson相关性分析

Pearson相关分析显示，HbA1c与血清及GCF中TNF-α、IL-1、IL-6水平呈正相关（P<0.05），与GCF中25(OH)D3水平呈负相关（P<0.01）。（表3)

表3HbA1c与25(OH)D3及炎症因子水平的Pearson相关性分析（r)

五、炎症因子与25(OH)D3水平在不同HbA1c亚组中的比较

TNF-α（GCF）、IL-1、IL-6及25(OH)D3(GCF）在不同HbA1c水平亚组间差异有统计学意义（P<0.05);TNF-α（GCF）、IL-1、IL-6随HbA1c升高而升高，25(OH)D3(GCF）水平随HbA1c升高而降低。（表4)

表4炎症因子与25(OH)D3水平在不同HbA1c亚组中的比较

六、GCF中25(OH)D3水平与OPG/RANKL/RANK通路的Pearson相关性分析

Pearson相关分析显示，GCF中25(OH)D3水平与OPG/RANKL呈正相关（P<0.01），与RANKL呈负相关（P<0.01）。（表5)

表5GCF中25(OH)D3水平与OPG/RANKL/RANK通路的Pearson相关性分析（r)

讨论

牙周炎是以局部因素作用为主、牙周支持组织破坏的慢性炎症性疾病，可同时波及牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质。T2DM患者普遍存在VitD缺乏或不足[9]。荟萃分析[10]显示，糖尿病患者牙周炎发病率是非糖尿病患者的2倍。

VitD在糖尿病及CP中的作用机制尚未明确。本研究发现，T2DM合并CP患者GCF中25(OH)D3水平较NC组降低（P<0.05）。一项荟萃分析[11]显示，外源性补充VitD可显著降低HbA1c、HOMA-IR，有助于控制血糖水平，提高IS。另一项荟萃分析[12]显示，VitD的缺乏与糖尿病并发症相关。VitD对口腔健康的有益作用不仅限于对牙齿矿化的直接作用，还通过抗炎作用和刺激抗微生物肽的产生发挥作用。

本研究发现，T2DM+CP组血清、GCF中炎症因子水平均高于CP、NC组（P<0.05）。HbA1c水平与血清及GCF中TNF-α、IL-1、IL-6水平呈正相关（P<0.05），与GCF中25(OH)D3水平呈负相关（P<0.01）。血清及GCF中TNF-α、IL-1、IL-6水平在不同组别中差异有统计学意义（P<0.05），炎症因子水平随HbA1c水平升高而升高。因此，血糖控制不佳可能会加重局部与全身的慢性炎症反应，对局部25(OH)D3水平产生显著的负性影响。

OPG/RANKL/RANK通路是近年来发现的调节骨代谢的重要途径。体外实验[13]显示，VitD可通过核因子κB通路诱导破骨细胞样细胞的形成，在口颌系统改建及CP牙槽骨吸收过程中发挥重要作用[14]。在25(OH)D3充足的情况下，破骨细胞显示较低活性，破骨前体细胞表面RANK和配体RANKL的相互作用能有效诱导破骨细胞形成。OPG与RANKL竞争性结合有效抑制破骨细胞产生从而减少骨吸收和破坏[15]。

本研究发现，T2DM+CP、CP组血清、GCF中RANKL水平均高于NC组，T2DM+CP组血清、GCF中25(OH)D3水平均低于CP、NC组，以GCF显著。Pearson相关性分析发现，GCF中25(OH)D3水平与OPG/RANKL呈正相关（P<0.01），与RANKL呈负相关（P<0.01）。在糖尿病动物模型中，上调RANKL、TNF-α、巨噬细胞集落刺激因子、血管内皮细胞生长因子A会促进破骨细胞的产生和分化[16]。25(OH)D3可能参与OPG/RANKL/RANK通路对骨形成和破坏的调节，糖尿病患者中除血糖控制不良可加重局部炎症反应外，还能通过降低25(OH)D3水平引起RANKL水平升高，进一步加重骨破坏。

综上所述，25(OH)D3与糖尿病患者血糖控制不佳、CP患者骨组织吸收和破坏、糖尿病合并CP患者机体炎症状态密切相关[17,18,19]。25(OH)D3可能通过影响OPG/RANKL/RANK通路参与机体炎症反应及局部骨的代谢与调节，从而对糖尿病合并CP产生一定影响。在糖尿病合并CP患者中，对局部25(OH)D3与炎症因子水平进行联合检测，能了解病情的发生发展，方法无创、简单易行，易被患者接受，有利于及时采取措施预防严重的并发症，提高糖尿病患者的生活质量。本研究尚无直接证据表明25(OH)D3能延缓T2DM合并CP患者病程，今后需进一步验证其作用机制。

参考文献：

[8]周欣奕，王琪，丁一.维生素D3与伴糖尿病的牙周炎.中国实用口腔科杂志，2016,9:134-137.

[14]蒋秋英，李健.OPG/RANKL/RANK系统及其在口腔颌面组织中表达的相关研究进展.牙体牙髓牙周病学杂志，2017,27:483-487.

[15]邓宇琳，王菊勇，蔡婷婷.OPG-RANKL-RANK系统与骨癌痛的研究进展.现代肿瘤医学，2017,25:4079-4082.

刘晓明,宋文静,葛少华,张一帆,杨蒙蒙,孙磊.25羟基维生素D3与2型糖尿病合并慢性牙周炎关系的研究[J].中国糖尿病杂志,2020,28(04):276-280.