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视神经原发性肿瘤临床病理分析

2023-12-13 90 上传者：管理员

摘要：目的:分析视神经原发性肿瘤的临床和病理组织学特点，病理诊断和鉴别诊断。方法:收集我院病理科2005年-2022年期间原发性视神经肿瘤患者的病例资料，回顾性分析其临床特征、病理组织学特征、免疫组化特点，并复习国内外相关文献。结果:视神经原发性肿瘤17例中视神经胶质瘤4例、视神经脑膜瘤13例，二者都好发于女性、患者均单眼发病，平均发病年龄视神经胶质瘤为18岁、视神经脑膜瘤为42.4岁，症状都主要表现为眼球突出伴视力下降，视神经胶质瘤对视力危害尤显著。组织学上，视神经胶质瘤(Verhoeff分型)分为粗网型、细网型和粗纤维型，各有其特点；视神经脑膜瘤组织形态与颅内原发脑膜瘤相似，但可见肿瘤包绕压迫视神经。结论:视神经原发性肿瘤少见，最常见的病理组织类型是视神经脑膜瘤和视神经胶质瘤。Verhoeff分型能较好反应视神经胶质瘤独特的组织学特点；视神经脑膜瘤和颅内原发的脑膜瘤的组织学特点相似，但具有肿瘤包绕压迫视神经的特点；诊断时需结合临床、影像和免疫组化与一些组织形态类似的病变进行鉴别。

关键词：
Verhoeff分型
组织学特点
视神经肿瘤
视神经胶质瘤
视神经脑膜瘤
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视神经是视网膜神经节细胞轴突汇聚所形成的束状结构，其外周围绕着硬脑膜、蛛网膜和软脑膜[1],因此视神经原发性肿瘤中最主要的是视神经胶质瘤(optic nerve glioma, ONG)和视神经脑膜瘤(optic nerve meningioma, OPM);此外还可发生星形细胞瘤、黑色素细胞瘤和血管瘤[2](视神经乳头部),以及节细胞胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、淋巴瘤[3]等肿瘤。病理诊断工作中视神经原发性肿瘤少见，视神经乳头肿瘤更罕见(本病治疗采用激光光凝或定期随诊),本文收集了17例视神经乳头以外部位的视神经原发性肿瘤组织标本进行临床病理分析，以供病理医师、临床医师参考和积累经验。

1、资料与方法

1.1 研究对象

收集我院病理科自2005年6月-2022年6月期间，所有存档的视神经原发性肿瘤患者临床资料和病理组织学标本。

1.2 研究方法

收集视神经原发性肿瘤患者的临床、病理资料，对其临床表现、影像学特点、组织病理学特征进行回顾性分析，通过电话及门诊方式对患者进行随访。所有病理标本均经4%中性甲醛缓冲液固定，常规脱水，石蜡包埋，组织切片行HE染色，光镜观察，结果由2名有10年以上工作经验的病理诊断医师采用盲法独立阅片判断。免疫组织化学染色采用EnVision两步法，以DAB显色、苏木素进行核复染，所用的一抗(Vimentin, GFAP,S100,Nestin, syn, CD56,EMA,CK,ki67)均购自福州迈新生物技术开发有限公司，EnVision试剂盒购自DAKO公司。

2、结果

2.1 临床资料

共收集病例17例，其中ONG 4例，OPM 13例，其他类型肿瘤未见。ONG中，男性1例、女性3例；OPM中，男性2例、女性11例，显示ONG和OPM都明显好发于女性。ONG发病年龄2～26岁，平均发病年龄18岁；OPM发病年龄21～59岁，平均发病年龄42.4岁。所有患者均单侧发病，ONG中位于左眼1例、右眼3例；OPM中位于左眼8例、右眼5例；最常见症状是眼球突出，往往同时伴视力下降；ONG中表现突眼的4例，伴失明的3例、伴有视力下降的4例；OPM中表现突眼的11例，表现为视力下降的11例，伴失明的1例；其他伴随症状包括患眼疼痛、黑影、视力模糊、视力丧失等。1例7岁的ONG女童临床检查发现伴有皮肤多发神经纤维瘤、牛奶咖啡斑，影像学检查发现患有听神经神经鞘瘤，因此该患者为Ⅰ型神经纤维瘤病。影像学检查ONG和OPM都表现为与视神经关系密切的眼眶占位性病变，或视神经占位，或视神经增粗，肿块/占位一般都边界清楚，可见视神经孔扩大和视神经管壁硬化。

2.2 病理组织学特征及免疫学表型

2.2.1 视神经胶质瘤

大体表现为边界清楚的灰红或灰白色肿块，外观呈圆柱形、梭形或梨形。肿瘤细胞多呈发丝样、梭形或细长梭形，细胞一极或两极有细长的胞浆凸起，肿瘤内可见到红染球形或萝卜形的Rosenthal小体；瘤细胞排列呈波浪状或编织状，可见黏液样变性区域、微囊或大囊样结构(图1A-B);并可见到由细长的细胞带分隔肿瘤细胞形成的束状结构(图1C);其中1例37岁患者肿瘤组织中可见坏死，但未见细胞异型、核分裂增多和微血管增生，为WHO Ⅱ级ONG,其余病例均为WHOⅠ级的ONG。免疫组化(图2A)显示所有病例Vimentin(+),GFAP(+),S100(+),Nestin(+),syn(+),CD56(+),ki67(+)。

2.2.2 视神经脑膜瘤

大体表现为边界清楚的肿块，有包膜，色灰红或灰白色。镜下肿瘤细胞有梭形细胞、上皮型细胞和过渡型细胞。其中上皮型OPM 8例，由上皮样肿瘤细胞排列呈巢状或分叶状结构，核内包涵体常见；过渡型OPM 5例，由梭形和上皮样肿瘤细胞形成多量分叶状、束状结构，其内旋涡状结构多见、并可见到砂粒体；单一由梭形细胞构成的纤维型OPM未见到。其中1例可见肿瘤包绕、压迫视神经(图3A);其中1例形态上需和孤立性纤维性肿瘤鉴别，镜下见小圆形或短梭形肿瘤细胞分布在不规则的鹿角形血管周围(图3B),后经免疫组化(图2C)排除孤立性纤维性肿瘤，证实为OPM。本研究中大部分病例肿瘤内或周边可见脂肪细胞夹杂其间(图3C);部分病例肿瘤内零散分布少量砂粒体，未见到具有大量砂粒体的砂粒体型。免疫组化(图2B)显示Vimentin(+),EMA(+),CK(+),S100(+),ki67阳性率低。

图1 视神经胶质瘤镜下所见

图2 免疫组化染色所见

2.3 随访结果

17 例患者中6例失访(包括1例 WHOⅡ级的ONG患者),11例随访患者中随访时间最长9年，最短1年6月，其中 1 例脑膜瘤术后6月复发，二次手术后恢复良好，其余患者均恢复良好、无复发。

3、讨论

视神经原发性肿瘤仅占眶肿瘤的4%[3],其中最常见的是ONG及OPM(共占90%以上[4])。本次17例肿瘤中，OPM 13例(占76.5%),ONG 4例(占23.5%),而临床工作中ONG更多见，与ONG患者多选择非手术治疗有关。

3.1 视神经胶质瘤

ONG是颅内少见的原发性胶质瘤，是视神经最常见的原发性肿瘤[5]。ONG常见于10岁以下儿童，女性多见，多为良性；发生于成人者少见、多为恶性，男性多见，平均发病62岁[5]。ONG常单眼发病，常表现为眼球突出、视力和视野缺失；恶性ONG则患眼视力丧失、甚至双眼失明。本研究显示ONG对视力危害显著，3/4患者出现失明和视力丧失，原因与肿瘤内黏液积累、血肿、血管闭塞、肿瘤占位效应、肿瘤折叠等有关[6],恶性ONG快速进行性单侧视力丧失则更明显[7]。由于外周有硬脑膜限制生长，ONG一般不侵犯眼眶，但会局部侵袭、侵犯软脑膜[3,8],高级别ONG易复发、侵犯周围脑组织[5]。

图3 视神经脑膜瘤镜下所见

组织学上，肿瘤主要由星形胶质细胞构成，可见少突胶质细胞和施万细胞。Verhoeff将ONG分为粗网型、细网型、粗纤维型三种结构模式[5],本研究发现这三种分型能很好地概括ONG的组织学特点。(1)粗网型：具有典型双相结构，即肿瘤细胞紧紧围绕在血管周围(图1B)+肿瘤细胞交织在含有大量黏蛋白的微囊周围(图1A)这两种结构。组织内常见小泡状、微囊状结构，为星形细胞分泌的黏液和黏多糖的聚集，PAS染色阴性[9]。本型Rosenthal纤维、嗜酸性粒体和蛋白滴常见。(2)细网型：具有由神经胶质纤维交织形成的合胞体样精细网状结构，圆形、卵圆形的细胞核嵌入其间(图1C)。这些网状结构周围被细长的细胞带分隔，形成分隔的束状结构(图1C),类似正常视神经被软脑膜分隔的束状结构[10](图1D),但体积更大、更膨胀，其内细胞更丰富、细胞核更大(图1E)。此种分隔的束状结构为ONG所独有，颅内原发性胶质瘤中未见到。(3)粗纤维型：也称梭形细胞型，由梭形神经胶质细胞和粗大的神经胶质纤维交织排列呈束状、编织状(图1F)。以上几种结构常混合存在，以某一种结构为主。

ONG的组织学分型参照颅内原发胶质瘤的分型，但2018版WHO眼肿瘤分类中没有详细阐述具体类型[5]。ONG最常见组织学类型是毛细胞星形细胞瘤和毛黏液样星形细胞瘤，儿童期多为WHO Ⅰ级的毛细胞星形细胞瘤[5],成年期多为WHO Ⅱ级星形细胞瘤。间变型星形细胞瘤(WHO Ⅲ级)和胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)为恶性，其他WHO Ⅰ-Ⅱ级者均为良性的低级别肿瘤[5]。当肿瘤细胞有非典型性、密度增加、核分裂多见、异型性明显、伴坏死和血管增生[5]提示为恶性。当肿瘤细胞丰富，浸润生长，核分裂多见时为间变型胶质瘤；除核分裂活跃，还有微血管增生、栅栏状或非栅栏状坏死时为胶质母细胞瘤。

鉴别诊断：(1)当视神经蛛网膜星形细胞增生或弥漫性星形细胞增生时需和ONG鉴别，结合临床、影像和免疫组化结果有助于鉴别。(2)当间变型毛细胞星形细胞瘤出现核分裂多、血管增生和坏死时需和胶质母细胞瘤鉴别，鉴别点为胶质母细胞瘤中常见肿瘤在轴突间弥漫浸润，无分化好的毛细胞、Rosenthal 纤维和嗜酸性粒体。(3)毛细胞星形细胞瘤和毛黏液样星形细胞瘤的鉴别。毛黏液样星形细胞瘤临床更具侵袭性，常侵犯下丘脑/视交叉部位，可见血管中心菊性团，肿瘤中无Rosenthal 纤维和嗜酸性粒体。(4)ONG和脑胶质瘤累及视神经、以及转移瘤、淋巴瘤、脑膜瘤鉴别，此时结合临床、影像、组织学特点加上免疫组化结果协助鉴别。

ONG的分子异常包括NF1 突变和 KIAA1549-BRAF 融合，SETD2突变[11]也有报道，年龄较小者KIAA1549-BRAF 融合率较高[12]。本研究中有1例Ⅰ型神经纤维瘤病患儿，此病为NF1 基因功能异常导致的常染色体显性遗传肿瘤易感综合征[13],常见于7岁以下幼儿[14],约20%的患者发生视神经、视交叉、下丘脑等中枢神经系统的胶质瘤[5]。

3.2 视神经脑膜瘤

OPM是视神经第二常见肿瘤，常发生在视神经段眶内段[15]。OPM为良性肿瘤，多见于30岁以上成年人；发生于儿童者少见，多为恶性，常见于2型神经纤维瘤病患者。本瘤女性多发[5],与女性脑膜有雌、孕激素受体有关，孕期肿瘤生长会加速[5]。肿瘤在视神经周围生长使视神经变粗，挤压视神经导致视神经萎缩和视力减退，随着肿瘤的生长，常会延伸到眼球后或视神经管内，并常破坏脑膜、浸润眼眶软组织[16],因此临床具有视觉丧失、视神经萎缩和视睫状分流血管三联征[17,18]。

OPM组织学形态和颅内脑膜瘤类似，形态多样，包括常见的上皮型、纤维型、混合型、砂粒体型，临床病理工作中几乎所有病例都是上皮型和混合型；少见类型包括血管型、内皮细胞型、肉瘤型等，这些类型恶性程度较高，病情发展较快。当肿瘤细胞明显间变或侵犯脑实质时，可诊断恶性脑膜瘤[19]。与脑和脊髓的脑膜瘤相比，OPM具有以下特点：(1)肿瘤内常见丰富血管，局部呈血管瘤样结构。(2)常见少量脂肪组织裹挟混杂在肿瘤间，或局部见少量泡沫细胞聚集(图3C),提示肿瘤浸润眶脂肪；(3)最重要、最突出的特点是肿瘤包裹、围绕在视神经周围生长，压迫视神经(图3A)。

鉴别诊断：(1)和孤立性纤维性肿瘤的鉴别。孤立性纤维性肿瘤呈无结构排列、细胞间有胶原、有鹿角状血管等，其内罕见上皮样肿瘤细胞，免疫组化CD34、STAT6阳性，EMA、S100、CK阴性。(2)其他：包括间叶源性软骨肉瘤、恶性黑色素瘤等，组织形态结合免疫组化帮助鉴别。(3)转移性肿瘤，结合临床、影像、免疫组化协助鉴别。

分子机制上，OPM最常见NF2基因突变，约2%～8%的患者检测出NF2突变[5]。

3.3 治疗及预后

ONG和OPM的治疗根据患者视力情况、肿瘤进展速度、颅内蔓延等因素综合确定，目前主要治疗方式是手术治疗和放射治疗[20]。ONG生长缓慢、长期不发展、甚至可自行消退，局限于眼眶者预后良好，累及颅内视神经则预后不佳[19];高级别ONG易局部复发、侵犯周围脑组织，患者生存期常少于2年。OPM患者长期生存率佳，未见死亡病例[15,17,18,20],少数患者由于肿瘤次全切除、肿瘤累及眶周或颅内等会复发[21,22,23,24];本研究中有1例肿瘤侵犯至视神经内，发病时患者视力下降，研究表明OPM累及静脉窦及侵犯视神经时不影响患者生存率，但视力预后较差、多导致永久性视力丧失[18]。

参考文献:

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基金资助:云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项(编号:202001AY070001-086); 云南省心血管超声创新团队(编号:202305AS350021);

文章来源:杨亚丽,张琦,赵霓姗等.视神经原发性肿瘤临床病理分析(附17例)[J].现代肿瘤医学,2024,32(02):261-266.