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晚期dMMR/MSI-H肝内胆管细胞癌1例报告

2023-12-13 169 上传者：管理员

摘要：胆道恶性肿瘤(biliary tract cancer, BTC)占所有消化系肿瘤的3%[1],在原发性肝胆恶性肿瘤发病率中占据第二位[2],肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICCA)属于BTC的一种，我国BTC中仅有1.3%至10.0%患者表现为MSI-H,32.3%至42.86%患者表现为PD-L1阳性[3],因此MSI-H、PD-L1阳性的ICCA患者极具讨论价值。

关键词：
MSI-H
PD-L1
免疫治疗
化疗
肝内胆管细胞癌
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胆道恶性肿瘤(biliary tract cancer, BTC)占所有消化系肿瘤的3%[1],在原发性肝胆恶性肿瘤发病率中占据第二位[2],肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICCA)属于BTC的一种，我国BTC中仅有1.3%至10.0%患者表现为MSI-H,32.3%至42.86%患者表现为PD-L1阳性[3],因此MSI-H、PD-L1阳性的ICCA患者极具讨论价值。我院收治1例dMMR/MSI-H、PD-L1阳性、Ⅲb期ICCA患者，一线化疗后短期内进展，且不良反应不能耐受。二线行替雷利珠单抗免疫单药治疗，无进展生存率(progression-free survival, PFS)达14月，且安全性好。现回顾性分析临床资料如下。

1、病例报告

患者，男性，73岁。2021年07月15日因查体行腹部超声检查发现：肝右叶近膈顶处类圆形团块。2021年09月07日在外院行腹部CT提示：肝右叶原发性巨块型肝癌，并门静脉右支癌栓；肝右叶胆管扩张。2021年09月10日于该院行肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)(具体用药不详)。2021年10月患者出现皮肤、黏膜轻度黄染，双下肢轻度水肿。2021年10月08日入我院行CT提示：肝右叶占位(大小：76 mm×88 mm),符合肝癌CT征象；肝门静脉癌栓；肝内部分胆管扩张。行肝穿刺活检术，病理提示：肝内胆管细胞癌。入院诊断为：肝内胆管细胞癌 T2N1M0 Ⅲb期，Child-Pugh B,肝门静脉癌栓，梗阻性黄疸，肝功能不全。既往无“肝炎”病史；有吸烟史，吸烟指数600;饮酒30余年，白酒约250 g/日，无家族肿瘤病史。

2021年11月23日开始行“XELOX”方案化疗，具体：奥沙利铂150 mg d1,卡培他滨 1.0 g bid d1～14。期间患者腹胀痛、乏力、纳差及皮肤、黏膜黄染明显，双下肢水肿加重，PS 2分，NRS 2002 3分。化疗2周期后(2021年12月24日)复查CT示肿瘤大小约96 mm×102 mm, 评价疗效为疾病进展(PD)。

2021年12月27日行实验室检查提示III级肝功能损伤，总胆红素(TBIL):125.4 μmol/L,直接胆红素(DB):96.4 μmol/L。心脏功能：脑利钠肽(BNP)升高。肿瘤标志物上升(表1)。2021年12月29日在我院行超声引导下经皮肝内胆管穿刺置管引流术(PTCD),术后患者胆红素降低，肝功能恢复，皮肤、黏膜黄染减轻。

2021年12月27日患者进一步完善免疫组化：MSH2(+)、MSH6(+)、MLH1(-)、PMS2(-),提示微卫星不稳定。PD-L1(22C3):CPS=10。2022年01月04日起调整治疗方案为替雷利珠单抗 200 mg每3周一次。免疫治疗2周期后2022年02月18日复查CT示肿瘤大小约65 mm×65 mm, 疗效评价为疾病部分缓解(PR);免疫治疗3周期后(2022年04月27日)复查CT示肿瘤大小约51 mm×70 mm, 疗效评价为稳定(SD)(患者未行第4周期免疫治疗)。免疫治疗10周期后(2022年10月14日)复查CT示肿瘤大小约31 mm×41 mm, 疗效评价为PR。治疗期间，患者肿瘤标志物下降(表1),一般情况逐渐好转，目前无腹部胀痛，乏力改善，饮食恢复，水肿消失，PS 1分，NRS 2分，未出现心慌、胸闷等反应，定期评估心脏彩超及心肌三项评估心脏功能、甲状腺常规评估甲状腺功能等检查，均在正常范围内，未出现肺炎、腹泻、皮疹等免疫相关副作用，目前该患者应用此方案维持治疗中。随访时间：2023年2月。疗效评价：PR。

表1 治疗期间肿瘤标志物的水平

2、讨论

进展期或转移性ICCA患者，化疗疗效欠佳，中位OS为5.3～15.1个月[4,5,6],对于dMMR/MSI-H胆管癌患者CSCO指南推荐免疫治疗。微卫星(microsatellite, MS)通常为一种简单串列的1～6个碱基的重复序列，多散布在非编码区内，容易发生突变，正常时由基因错配修复(mismatch repair, MMR)系统修复[7]。当微卫星小体因重复单位的数量发生明显改变(插入或缺失),导致微卫星增长或变短，进而形成新的微卫星等位基因时，可导致微卫星的不稳定性(microsatellite instability, MSI)[8]。研究[9]显示，错配修复基因缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR)将会导致大量突变，这些突变产生大量新的抗原，更容易被免疫系统识别。另有研究[10]指出，MSI-H或dMMR肿瘤，无论其原发部位如何，对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)都有很好的反应。

程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)表达在肿瘤表面，与T细胞表面的程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)结合时，可以抑制T细胞对肿瘤的杀伤作用，完成免疫逃逸。应用PD-1/PD-L1免疫抑制剂阻断PD-1/PD-L1信号通路在多种恶性肿瘤治疗中均表现出良好的疗效[11]。近年来PD-1/PD-L1抑制剂用于肝胆恶性肿瘤的多项临床研究[12]正在进行，并在部分数据中看到不错的疗效。替雷利珠单抗作为中国自主研发、改良的一种人IgG4单克隆抗体，Fc段独特改造使其与Fc受体及巨噬细胞上的Fc-γ受体I(FcγRI)结合力低，以限制抗体依赖的吞噬作用，增强了抗癌免疫活性；且该抗体具有Gln75、Thr76、Asp77和Arg86等关键位点，因而与人PD-1具有高特异性和亲和力[13,14,15]。两项替雷利珠单抗用于实体瘤治疗的Ⅱ期临床研究RATIONALE 208[13]、RATIONEL 209[16]研究，均取得良好的临床疗效，且安全性可控[17]。2022年03月11日替雷利珠单抗成为中国第一个获批dMMR/MSI-H实体瘤适应证的PD-1单抗。根据替雷利珠单抗的特殊结构及良好临床研究结果，结合患者自身及经济情况，最终选择二线治疗为替雷利珠单抗免疫单药治疗。

综上所述，dMMR/MSI-H、PD-L1阳性患者为免疫治疗的优势人群，替雷利珠单抗二线治疗dMMR/MSI-H、PD-L1阳性肝内胆管细胞癌明显获益。研究表明，dMMR/MSI-H肿瘤易产生新的抗原活性物，免疫系统可以更好的识别，PD-L1阳性患者应用PD-1或PD-L1抑制剂时免疫活性更强，因此，免疫治疗dMMR/MSI-H、PD-L1阳性实体瘤患者疗效可能更佳，免疫抑制剂用于dMMR/MSI-H、PD-L1阳性实体瘤是否优于dMMR/MSI-H实体瘤或者PD-L1阳性实体瘤需要进一步临床实验验证；两者之间是否有协同作用，需要进一步基础及临床实验验证。

参考文献:

[7]姚旭,孟令勤,刘源,等.胆管癌中微卫星不稳定的变化[J].现代肿瘤医学,2012,20(08):1646-1648.

[8]郑瑞,聂明明.微卫星不稳定性在胃癌治疗作用中的研究进展[J].中国临床医学,2022,29(05):864-869.

基金资助:山东省青岛市中心医疗集团计划项目(编号:PD-202102015);

文章来源:井文君,冯青青,赵文文等.晚期dMMR/MSI-H肝内胆管细胞癌1例报告[J].现代肿瘤医学,2024,32(02):338-340.