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重组人促红细胞生成素对早产儿黄疸的影响

2024-09-23 44 上传者：管理员

摘要：目的探讨重组人促红细胞生成素对早产儿黄疸的影响。方法选取2017年1月—2020年5月吉林省妇幼保健院及吉林大学第二附属医院收治的胎龄28～34周早产儿216例进行前瞻性研究，按照随机数表法分为观察组120例和对照组96例，对照组给予常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用重组人促红细胞生成素，连续治疗4周。比较两组患儿在出生后2、3、4、5、7、14 d经皮胆红素值的变化、黄疸持续时间、纠正胎龄40周时新生儿神经行为(NBNA)测定评分、听觉脑干诱发反应(ABR)初筛未通过率、纠正胎龄40周后的第6、9、12、18月发育商(DQ)的差异。结果两组患儿出生后2 d经皮胆红素值比较无明显差异(P>0.05),出生后第3、4、5、7、14天经皮胆红素值比较观察组低于对照组(均P<0.05);两组患儿的黄疸持续时间观察组低于对照组(P<0.05)。纠正胎龄40周时NBNA评分观察组高于对照组(P<0.05);纠正胎龄40周时ABR初筛未通过率观察组和对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);纠正胎龄40周后的第6、9、12、18个月的DQ观察组高于对照组(P<0.05)。结论早期反复应用重组人促红细胞生成素对早产儿黄疸有治疗作用。

关键词：
EPO
并发症
早产儿
重组人促红细胞生成素
黄疸
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新生儿黄疸是胆红素代谢异常所致的血清胆红素升高的症状，临床比较常见，以皮肤、巩膜及黏膜黄染为主要表现。早产儿因各项机体发育不够成熟，比足月儿更容易发生黄疸[1]。胆红素脑病是黄疸患儿常见的并发症之一，容易造成患儿出现较为严重的神经系统后遗症，甚至危及生命。如何改善早产儿高胆红素血症，降低神经系统损伤的进一步发展，具有十分重要的公共卫生学意义。促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，造血细胞因子超家族成员之一，近年来研究发现EPO不仅具有促进骨髓造血、抗炎、抗氧化作用，还对神经系统、心脏、肾脏等系统具有保护作用[2]。基础研究显示，注射EPO能减轻溶血性高胆红素血症模型新生大鼠的脑损伤[3]。临床研究证实，EPO对神经系统疾病具有广泛的潜在应用价值，多中心的随机对照临床试验显示，出出生后注射EPO对<32周的早产儿有明显的神经保护作用[4]。此外，EPO的安全性已在多个新生儿及低体质量儿随机对照临床试验中得到验证[5]。因此，我们推测EPO作为一种较安全、无明显不良事件的生物制剂，可能通过减轻早产儿高胆红素血症进而减轻脑损伤。因此，本研究通过招募新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit, NICU)中胎龄28～34周的早产儿，分为外源性重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)观察组和对照组(未注射过rhEPO),并对患儿进行为期18个月的随访和监控指标，来分析rhEPO在早产儿黄疸中的作用。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2020年5月吉林省妇幼保健院和吉林大学第二附属医院收治的胎龄28～34周早产儿216例进行前瞻性研究，按照随机数表法分为观察组120例和对照组96例。收集一般资料包括：胎龄、性别、分娩方式、出生体质量、胎膜早破例数、母患妊娠期糖尿病及高血压、出生1 min和5 min的Apgar评分、机械通气时间、早产儿主要并发症：早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity, ROP)和支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、重度贫血的发生率。入选标准：①出生胎龄28～34周；②出生后24 h内入新生儿科；③产妇无明确的免疫缺陷病史及家族史。排除标准：①严重先天畸形：包括严重先天性心脏病 (法洛四联症、完全性大动脉转位等);②严重肝胆消化道异常(膈疝、脐膨出、食管闭锁等 );③严重血液疾病：如弥漫性血管内凝血，双胞胎输血综合征、红细胞增多症，胎儿水肿；④先天性感染：例如弓形虫病、巨细胞病毒感染、风疹或梅毒感染；⑤家属放弃治疗或转院；⑥家属拒绝参加本研究。本研究经吉林省妇幼保健院伦理委员会批准，所有患儿入组前家属均了解本研究内容，且均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组患儿给予常规治疗，观察组患儿在常规治疗基础上加用rhEPO治疗。常规治疗及rhEPO给药方法：两组早产儿均在出生后24 h内进行母乳喂养，在呼吸支持、静脉营养、蓝光等常规治疗相同的基础上，观察组在出生后24 h给予rhEPO(深圳新鹏生物工程有限公司生产；国药准字S20150800)静脉注射，剂量300 U/kg, 隔日1次，持续4周。蓝光治疗参照Maisels等[6]依据专家共识制定的35周以下早产儿不同胎龄光疗标准：早产儿开始光疗的总胆红素值水平胎龄<28周为85.5～105.6 μmol/L(5.0～6.2 mg/dl);28～29周为105.6～136.88 μmol/L(6.2～8.0 mg/dl);30～31周为136.8～171 μmol/L(8.0～10.0 mg/dl);32～33周为171～205.2 μmol/L(10.0～12.0 mg/dl);34周为205.2～239.4 μmol/L(12.0～14.0 mg/dl)。

1.2.2 观察指标与评价方法

1.2.2.1 早产儿生长过渡阶段

为减少因反复采血对早产儿造成的医源性失血，用经皮胆红素测定仪监测早产儿皮肤黄疸值作为评价黄疸轻重的治疗标准。经皮胆红素(TCB)值单位为mg/dl, 早产儿出生24 h后监测TCB值，每6 h记录1次(每日4次),监测至经皮胆红素值下降至5 mg/dl。比较两组早产儿出生后第2、3、4、5、7、14天经皮胆红素值(每日4次TCB值的平均值)的变化、黄疸消退时间。

1.2.2.2 早产儿稳定生长阶段

两组早产儿在纠正胎龄40周时行新生儿神经行为(neonatal behavioral neurological assessment, NBNA)评分，同时行听觉脑干诱发反应(ABR)初筛检查，比较两组NBNA评分及ABR初筛检查未通过率。

1.2.2.2.1 NBNA评估标准

包括行为能力、被动肌张力、原始反射和一般评估5个方面，共 20个条目，每个条目得分0～2分[7]

1.2.2.2.2 ABR测定

ABR 测试仪器为美国智听公司生产的诱发电位仪测试在隔声屏蔽室内进行，所有患儿安静入睡下由专业听力技师进行检测，刺激声强度从 90 dBnHL开始，以0 dBnHL一级开始依次递减或递增，以便引出可重复记录的Ⅴ波最小声强级作为 ABR 阈值。ABR 正常标准：各波潜伏期正常，Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ间期正常，各波波形分化及重复性良好。以ABR 波Ⅴ反应阈≤30 dBnHL作为2～4 kHz范围听力为正常指标；ABR异常诊断标准：凡任一只耳波Ⅴ反应阈>30 dBnHL,即为筛查异常或不通过。

1.2.2.3 早产儿出院后阶段

胎龄纠正40周后的第6、9、12、18个月用《0～6岁小儿神经心理发育量表》行发育商(development quotient DQ)检查，比较两组之间6、9、12、18月的DQ值低下的发生率。发育商评价标准：采用首都儿科研究所在Gesll量表基础上编制的《0-6岁小儿神经心理发育量表》,进行大运动及精细运动、适应能力、语言、社交行为、智龄5个能区检测，通过发育商差异来反映早产儿远期神经系统发育状况。优秀：发育商≥130分；聪明：发育商115～129分；正常：发育商85～114分；偏低：发育商70～84分；低下：发育商≤69分。检测人员均为经过正规培训取得资质的长期从事该项工作的儿童保健科医生。

1.3 统计学分析

应用SPSS25.0统计软件对资料进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用例数或百分比表示，数据比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患儿一般资料比较

观察组和对照组患儿胎龄、性别、分娩方式、出生体质量、胎膜早破例数、母患妊娠期糖尿病及高血压、出生1 min和5 min的Apgar评分、ROP发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。机械通气时间、住院时间、BPD、重度贫血发生率观察组低于对照组 (P<0.05)。见表1。

2.2 两组早产儿黄疸情况的比较

出生后2 d TCB值两组间差异无统计学意义(P>0.05);出生后第3、4、5、7、14天TCB值比较观察组低于对照组(P<0.05)。两组早产儿的黄疸持续时间观察组低于对照组 (P<0.05)。见表2。两组患儿不同日龄黄疸变化趋势见图1。

2.3 两组早产儿纠正胎龄40周时NBNA评分、ABR初筛未通过率比较

纠正胎龄40周时NBNA评分观察组高于对照组(P<0.05);纠正胎龄40周时ABR初筛未通过率观察组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1两组早产儿一般资料的比较[例

表2两组早产儿不同日龄经皮胆红素值及黄疸消退时间对比

图1两组患儿不同日龄黄疸变化趋势图

表3两组早产儿纠正胎龄40周时NBNA评分、ABR初筛未通过率比较

2.4 两组早产儿纠正胎龄40周后的第6、9、12、18个月的DQ值比较

观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4两组早产儿纠正胎龄40周后的第6、9、12、18个月的DQ值比较

3、讨论

早产儿经常在较低的胆红素水平就发生胆红素脑病，有报道指出[8]部分低出生体质量儿甚至总胆红素水平171 ～239 μmmol/L(10 mg/dl ～13.9 mg/dl) 即可发生。Bender等[9]提出在患有核黄疸的极低出生体质量儿尸检中，血清/血浆胆红素水平远低于患有核黄疸的足月婴儿，这可能与极低出生体质量儿的白蛋白水平较低且胆红素与白蛋白亲和力差有关。另外早产儿红细胞的寿命较短，且出生后因呼吸的建立，血氧浓度提高，加上机械通气、氧疗、酸中毒、感染等因素的存在，使早产儿出生后7 d内红细胞破坏较多，导致胆红素生成增多引起高胆红素血症的发生[10]。在高胆红素血症的发病过程中，可表现为细胞内NF-κB途径的激活，促使白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的释放，当前研究[11-13]表明IL-6、TNF-α等炎性因子的产生和释放是外界刺激信号经过细胞内各种信号转导通路向细胞核介导的结果。

EPO是一种多功能营养因子及神经保护因子，EPO通过与其受体结合引发信号转导，具有抗凋亡、抗氧化、抗炎、促进血管生成等作用。在炎症反应过程中具有类固醇样的抗炎作用，可抑制炎性细胞的浸润和前炎性因子的表达，并通过稳定细胞膜和溶酶体膜抑制血管活性，减轻组织细胞水肿、减少细胞组织结构的损害，从而增强机体对高胆红素血症的耐受能力[14]。另外促红细胞生成素能促进Ⅱ型肺泡上皮细胞的分化和内皮前体细胞的增殖，且有动物实验证实[15]。Tempera等[16]对出生体质量<1 250 g和胎龄<30周的患儿给予rhEPO 300 U/kg, 每周3次皮下注射后发现 ,rhEPO能够减少早产儿通气时间，从而推测rhEPO的应用有可能减少BPD的发生[17-19]。

rhEPO是人工实验获得的水溶性糖蛋白激素，相对分子质量为30 400,其基因序列和EPO的基因序列大体相同，只是增加了数个糖基，与内源性EPO具有同等生物学活性特点，非常稳定，被广泛用于临床。一般经静脉注射后8～12 h内达到血药峰值，经肝脏代谢。本研究结果显示：早产儿常规应用rhEPO治疗后，其出生后3、4、5、7、14 d的经皮胆红素值低于未用rhEPO组，且黄疸持续时间缩短。由此可推测rhEPO在早产儿生长过渡阶段对红细胞起到保护作用，增强了红细胞膜的稳定性及抗氧化性，使得红细胞被外部因素破坏减少，降低了胆红素的生成，但其具体分子作用机制还有待于进一步研究。应用rhEPO组其早期神经行为评分及出院后发育商高于未用rhEPO组，证明rhEPO对早产儿神经系统的发育有保护作用。本研究在实验中发现两组早产儿的出院前听觉脑干诱发反应初筛检查未通过率并无差异性，考虑在早产儿治疗过程中，两组均按照蓝光治疗的标准，早期给予蓝光干预，故很少达到胆红素脑病引起听力损伤的程度。另外在本研究中发现应用rhEPO后，其机械通气时间缩短，BPD的发生率减少，这与之前的动物实验及Tempera等[16]的研究一致。rhEPO促进气道细胞正常分化增殖使得支气管肺发育相对较好，缩短了机械通气及氧疗时间，减少机械通气和高浓度氧疗引起的气道炎性反应，同时也减少了炎性因子对红细胞的破坏，这也是应用rhEPO后早产儿严重贫血发生率下降的原因之一。

通过本研究可得出结论，应用rhEPO可减轻早产儿黄疸的严重程度，缩短黄疸的持续时间，证明rhEPO对早产儿黄疸有治疗作用，在临床应用中可作为蓝光治疗的辅助用药，可减少蓝光治疗的时间。

参考文献:

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文章来源:徐健,孙智勇,祝巍,等.重组人促红细胞生成素对早产儿黄疸的影响[J].中国妇幼保健,2024,39(19):3734-3737.