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早产儿迟发性败血症影响因素的Meta分析

2024-12-13 72 上传者：管理员

摘要：目的系统评价早产儿迟发性败血症(Late-onset sepsis, LOS)的影响因素。方法计算机检索PubMed、CINAHL、Cochrane Library、EmBase、ProQuest One Academic、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)和中国生物医学文献服务系统(CBM)等9个中英文数据库，检索早产儿迟发性败血症影响因素的研究，检索时间为建库至2022年12月。采用Stata15.0统计软件进行Meta分析。结果共纳入17篇研究，其中横断面6篇，病例对照1篇，队列研究10篇。Meta分析结果显示：是否小于胎龄儿(OR=1.32,P<0.000 01)、机械通气(OR=1.66,P<0.000 01)、机械通气的天数(OR=1.02,P=0.03)、中心置管(OR=1.80,P<0.000 01)、肠外营养(OR=2.42,P=0.02)、肠外营养持续时间(OR=1.26,P<0.000 01)、坏死性小肠结肠炎(OR=2.58,P<0.000 01)、动脉导管未闭(OR=1.38,P<0.000 01)、支气管发育不良(OR=1.88,P<0.000 01)及达到充分肠内营养的天数(OR=1.05,P<0.000 01)是早产儿发生LOS的危险因素；而胎龄(OR=0.79,P<0.000 01)是早产儿发生LOS的保护因素。结论早产儿小于胎龄儿、机械通气、机械通气时间长、中心置管、肠外营养、肠外营养持续时间长、坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭、支气管发育不良及达到充分肠内营养的天数长可增加早产儿发生LOS的风险；而胎龄越大则可降低早产儿发生LOS的风险。

关键词：
LOS
Meta分析
新生儿重症监护
早产儿
迟发性败血症
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全球每年约有300万的新生儿败血症病例[1],在全世界范围内造成约100万新生儿死亡，是新生儿死亡的第二大原因[2],而迟发性败血症(Late-onset sepsis, LOS)是早产儿发病、致残和死亡的主要原因[3-4]。随着围生期和新生儿重症监护的改善以及各种治疗技术的更新发展，早产儿生存率及存活率显著提高，但早产儿LOS的发病率和后遗症的发生率并没有下降[5]。据报道，出生体质量<1 500 g的早产儿LOS发生率为16%～30%,<1 000 g的早产儿LOS发生率高达50%,死亡率为17%～21%[6-7]。LOS与早产儿短期和长期不良结局相关，如长期住院、支气管肺发育不良、神经发育障碍、坏死性小肠结肠炎及新生儿死亡[8-9]。在日常临床实践中，因LOS临床症状的敏感性和特异性有限，使得LOS的诊断具有一定的挑战性，特别是在早产儿中。加之LOS的发病机制仍然知之甚少，既往研究也未提到早产儿和极早产儿LOS发病的病因学，关于LOS危险因素的了解仍很有限。因此，探究早产儿LOS的独立影响因素，对从根本上降低LOS的发生和改善患儿预后至关重要。故本研究通过搜集国内外公开发表的早产儿LOS影响因素的研究进行Meta分析，以期为早产儿LOS的早期识别、提前预防、精准治疗及针对干预提供参考依据。

1、资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、CINAHL、Cochrane Library、EmBase、ProQuest One Academic、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)及中国生物医学文献服务系统(CBM)等9个中英文数据库，采用主题词和自由词相结合的方式检索早产儿迟发性败血症影响因素的研究，检索时间为建库至2022年12月。中文检索词包括：“婴儿/新生儿/早产儿/低出生体重儿/极低出生体重儿/超低出生体重儿”“迟发性败血症/晚发性败血症/迟发性脓毒症/晚发性脓毒症”“因素/危险因素/影响因素/相关因素/预测因素”;英文检索词包括：“preterm infants/premature infants/preterm baby/premature baby/neonates/low birth weight infants/very low birth weight infants/small for gestational age infant” “late onset sepsis /sepsi” “factors/risk factor/dangerous factors/relevant factors/influences/reasons/determinants/predictive factor”。并以滚雪球的方式对纳入文献的参考文献进行二次检索，避免遗漏重要内容。纳入标准：①研究对象：胎龄≤32周和(或)出生体质量≤1 500 g的早产儿；②研究类型：语种为中、英文的横断面研究、队列研究或病例对照研究；③经血培养证实为迟发性败血症；④研究结果中报告早产儿迟发性败血症的影响因素，包括OR值和95%CI或经转换和计算能够获得的OR值和95%CI;⑤病例对照研究的病例组为发生迟发性败血症的早产儿，对照组为非迟发性败血症的早产儿。排除标准：①文献数据不全或邮件联系原作者仍无法获取全文的文献；②重复发表的文献；③综述、干预、会议和学位论文；④研究对象包括早发性败血症的败血症早产儿；⑤仅研究革兰氏阴性菌迟发性败血症影响因素的文献。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选与资料提取

文献的筛选和资料提取由2名研究者独立进行，完成后汇总结果并交叉核对，若有分歧则需征求第3名研究者的意见，共同确定纳入文献和提取资料。首先剔除重复文献，然后阅读题目和摘要进行初筛，最后阅读全文复筛确定是否纳入。对符合纳入标准的文献资料进行内容提取，包括一般信息(第一作者、发表年份、国籍、调查时间)和研究特征(研究类型、样本量、迟发性败血症人数、诊断标准及影响因素)。

1.2.2 文献质量评价

由2名研究者采用美国卫生保健质量和研究机构推荐的评价标准对横断面研究独立进行文献质量评价。评价指标包含11个条目，满分为11分，0～3分为低质量研究，4～7分为中等质量研究，8～11分为高质量研究。采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale, NOS)对病例对照研究和队列研究进行质量评价，满分为9分，0～4分为低质量研究，5～7分为中等质量研究，>7分为高质量研究。2名研究者完成后汇总结果，并交叉核对，若有分歧则需征求第3名研究者意见并最终达成一致。

1.3 统计学分析

采用Stata 15.0统计软件进行Meta分析，并提供合并效应量OR值及95%的置信区间(CI)。I2代表各研究间的异质性，若P≥0.1,I2≤50%,代表研究间出现异质性的概率较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1,I2>50%,则代表研究间出现异质性的概率较大，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果的稳定性采用敏感性分析检验，发表偏倚采用Egger's检验进行评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 纳入文献的基本情况

经过初步检索，共获得文献2 216篇，最终纳入17篇文献，其中中文文献2篇，英文文献15篇。纳入的17篇研究中，横断面研究6篇，病例对照研究1篇，队列研究10篇；文献发表于1996—2022年，共筛查71 833例早产儿，其中迟发性败血症病例累计14 390例；研究人群分别来自北美洲(美国)、南美洲(巴西)、欧洲(挪威、德国、法国、意大利、荷兰)、大洋洲(澳大利亚)和亚洲(中国、马来西亚、韩国)。17篇研究的质量评价得分均≥6分，其中高质量研究1篇，中等质量研究16篇。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

根据纳入文献涉及的早产儿LOS的影响因素，选择3个产时因素、6个产后因素和3个并发症因素进行分析。异质性分析结果显示，是否小于胎龄儿这一影响因素间的研究异质性较小(I2<50%),采用固定效应模型进行Meta分析，其余因素研究间的异质性较大(I2>50%),故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，是否小于胎龄儿(SGA)(OR=1.32)、机械通气(OR=1.66)、机械通气的天数(OR=1.02)、中心置管(OR=1.80)、肠外营养(OR=2.42)、肠外营养持续时间(OR=1.26)、坏死性小肠结肠炎(OR=2.58)、动脉导管未闭(OR=1.38)、支气管发育不良(OR=1.88)和达到充分肠内营养的天数(OR=1.05)是早产儿LOS的危险因素，而胎龄(OR=0.79)为保护因素(P<0.05)。早产儿迟发性败血症影响因素的Meta分析结果见表2。

表1纳入文献的基本特征及质量评价

表2早产儿迟发性败血症影响因素的Meta分析结果

2.3 敏感性分析和发表偏倚

采用随机效应和固定效应模型对有统计学意义的11个影响因素进行敏感性分析，所有影响因素在改变效应模型后，结果未出现相应改变，表明分析结果较稳定。Egger′s检验结果显示，所有影响因素存在发表偏倚的可能性较小(P>0.05)。见表3。

表3早产儿迟发性败血症影响因素的敏感性分析结果

3、讨论

治疗并非是预防败血症患儿免受长期神经发育损害的最佳手段，探究早产儿LOS影响因素起到的预防作用则是降低早产儿LOS和减少短期及长期并发症的最好策略[26]。因此，本研究通过循证的方法总结归纳早产儿LOS的影响因素，结果显示是否小于胎龄儿、胎龄、机械通气、机械通气的天数、中心置管、肠外营养、肠外营养持续时间、坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭、支气管发育不良及达到充分肠内营养的天数等11个因素是早产儿LOS的影响因素。①胎龄为保护因素，与Shane等[27]研究结果一致。首先，早产儿免疫功能障碍和缺乏经胎盘获得的母体IgG抗体可能会增加感染风险。此外，早产儿通常需要长时间的静脉注射、气管插管或其他侵入性手术，这些手术提供了一个入口或破坏了机体屏障和清除机制，使得早产儿在医院获得性感染的风险增加。因此，临床医护人员在充分了解新生儿败血症和新生儿免疫系统缺陷的前提下，熟悉早产儿LOS的症状以便发现患儿临床表现的微小变化，协助解释可疑感染的实验室数据，并正确掌握抗生素的管理和使用。②中心置管是早产儿LOS的危险因素，与Zingg等[28]研究结果一致，这再次强调了减少侵入性手术、优化卫生管理和实施预防性措施的重要性。高质量证据显示，与安慰剂相比，对留置中心导管的新生儿实施抗生素锁定治疗，可有效降低其LOS的发生率[29]。但临床上在为留置中心导管的早产儿实施抗生素锁定治疗时除考虑患儿的实际情况和个体差异外，也应参考既往原始研究的效果、危害、成本效益及可推广性。③肠外营养是早产儿LOS的危险因素，与Kung等[13,30]研究结果一致。早产儿未成熟的胃肠道和免疫系统是感染性疾病发生的重要因素。早产儿的胃肠道表面积大而脆弱，由薄的上皮细胞单层填充，覆盖高度免疫反应的黏膜下层[31],这增加了细菌定植的风险。因此，对于低出生体质量的早产儿来说，临床医生可以通过缩短肠外喂养的天数，积极推进肠内营养(最好是母乳),减少早产儿达到充分肠内营养的时间，从而降低LOS的风险。但从肠外营养过渡到肠内营养的最佳天数，以及早产和极低出生体质量儿出生后1周内肠内喂养量的快速推进是否会给早产儿带来危害需要临床研究者进一步探讨。④坏死性小肠结肠炎和支气管发育不良是早产儿LOS的危险因素，坏死性小肠结肠炎和支气管发育不良可并发LOS,且LOS是导致坏死性小肠结肠炎和支气管发育不良患儿预后不良的重要危险因素。NEC早产儿多存在胃肠蠕动减低、消化能力受损、肠道血液循环改变，抗炎及宿主防御机制降低等特点。患儿肠壁完整性破坏、肠道屏障受损，若肠道菌群穿过上皮细胞易位，细菌则会迁移到区域淋巴系统，最终渗入血液，诱发肠源性败血症[32]。相较于足月新生儿，支气管发育不良早产患儿需要更多呼吸机支持和肠外营养，这增加了其发生LOS的风险。临床应采用先进技术开发筛查试验，早期发现坏死性小肠结肠炎和支气管发育不良的高风险婴儿，以帮助选择预防性治疗。⑤是否小于胎龄儿，机械通气、机械通气的天数、肠外营养持续时间、动脉导管未闭及达到充分肠内营养的天数等因素尽管合并的OR值都有统计学意义，但统计数据的相关性较弱，临床意义的大小较难确定，因此对以上影响因素合并的统计学结果解释需谨慎。

早产儿是迟发性败血症的高发人群，临床医护人员应对是否小于胎龄儿、胎龄、机械通气、机械通气的天数、中心置管、肠外营养、肠外营养持续时间、达到充分肠内营养的天数、坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭和支气管发育不良等因素进行评估，早期发现迟发性败血症的高风险患儿，及早采取个性化干预措施，降低迟发性败血症发生率，从而改善患儿预后。但本研究还存在以下不足：①本研究纳入文献间研究对象的数量差距较大，且结局指标的定义不统一，研究结果存在一定的异质性；②结局指标为所有菌种导致的迟发性败血症，并没有细化到具体的细菌，如革兰氏阴性菌等；③本研究涉及的影响因素多但分散，进行Meta分析的多个影响因素仅有2篇研究，且无法对单项研究的影响因素进行Meta分析，限制了研究结果的参考性和推广性；④由于文献数量较少等原因，导致某些影响因素在改变分析模型后结果出现改变，故需要进一步开展临床研究以证实此结论；⑤某些影响因素的合并效应量较小导致本研究部分研究结果的参考价值有限，仍需更多高质量、大样本和多中心的研究丰富此领域的数据池。因此，今后应在开展研究时，应尽量弥补以上不足，进一步明确各种影响因素与早产儿迟发性败血症的关系。

参考文献:

[22] 刘慧强,童笑梅.极低/超低出生体重儿晚发败血症的临床分析[J].中国当代儿科杂志,2019,21(10):1038-1043.

文章来源:姚珍珠,于爱真,冯雪.早产儿迟发性败血症影响因素的Meta分析[J].中国妇幼保健,2024,39(24):5036-5040.