子宫腺肌病（adenomyosis,AM）是子宫内膜侵入子宫肌层生长而产生的病变[1]。渐进性加重的继发性痛经是AM最典型的临床表现，严重影响育龄期女性的身心健康和生活质量，其病机的复杂性及症状的危害性，使其成为妇科临床的疑难病。“子宫腺肌病”这一名词，是依据现代医学病理机制进行命名的，因此中医学古籍文献中找不到关于“子宫腺肌病”的记载，根据该病的特征性临床表现，不难将其归属于“痛经”“癥瘕”等范畴。痛经首见于《金匮要略·妇人杂病脉证并治》：“带下经水不利，少腹满痛，经一月再见。”《诸病源候论》也记载了痛经的病因病机：“妇人月水来腹痛者，由劳伤气血以致体虚，风冷邪气客于胞络，损伤冲任之脉。”[2]妇人下腹结块，或痛或胀者，称为癥瘕。《景岳全书·妇人规下·癥瘕类》云：“瘀血留滞作癥，惟妇人有之。”[3]现代中医妇科专家也普遍认同AM的基本病机是“瘀血阻滞胞宫、冲任”。本研究以AM痛经为切入点，对其用药规律进行深入挖掘，探索其临床诊疗思路。

赵瑞华教授系岐黄学者、首都名中医，临床深耕子宫内膜异位性疾病多年，擅长AM的中医药治疗，在缓解痛经[4,5]、促进生育[6]等方面均有显著疗效。赵教授师从国医大师许润三、路志正，首都国医名师李光荣、肖承悰，学术思想融汇中西，承各家之长，充分发挥中医药治疗妇科疑难病的特色和优势，同时开展大量临床与基础研究，学术成果丰硕[7]。本研究基于真实世界中赵教授治疗有效的AM痛经患者的临床病历，对其治AM痛经的用药规律及临证经验进行深入整理和挖掘。

1、资料和方法

1.1处方收集

筛选2016年1月至2021年6月就诊于中国中医科学院广安门医院赵瑞华教授门诊，治疗有效的AM痛经患者的处方数据。

1.2研究人群纳入

1.2.1诊断标准

AM西医诊断标准根据《子宫内膜异位症的诊治指南》[8]和《妇产科学》[9]制定。（1）临床症状：①继发性、进行性加重的痛经；②月经异常，包括月经过多、经期延长或不规则出血；③其他症状，如慢性盆腔痛、不孕等。（2）妇科检查：子宫均匀增大呈球形，或表面有不规则或局限性结节隆起，质硬有压痛。（3)B超检查：①子宫呈不同程度增大；②子宫内膜线前移或显示不清；③子宫肌层增厚，后壁更明显；④病变部位呈等回声或回声增强，间以大小不等的低回声区；⑤病灶与周围无明显界限。（4）磁共振成像：子宫内存在界限不清、信号强度低的病灶，T2加强影可有高信号强度的病灶，子宫内膜肌层结合区变宽，大于12 mm。（5）血清癌抗原125(cancer anti⁃gen 125,CA125）多有不同程度升高。（6）病理诊断标准：镜下特征为肌层内有呈岛状分布的异位内膜腺体与间质。满足临床症状①、②、③其中之一，结合妇科检查以及辅助检查（3)(4)(5）其中之一，可作出初步诊断，病理检查是确诊本病的金标准。

1.2.2纳入标准

(1）符合AM西医诊断标准；（2）年龄18～50岁，尚未绝经者；（3）既往月经规律，有痛经症状，痛经视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS）评分≥4分；（4）治疗后痛经症状较治疗前减轻，VAS评分降低≥30%。

1.2.3排除标准

(1）合并有子宫内膜异位症的患者；（2）合并单个子宫肌瘤直径>4 cm、宫腔粘连、盆腔结核的患者；（3）合并恶性肿瘤、心脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病者；（4）患有精神性疾病者；（5）接受子宫切除术的患者；（6）服用中药期间联合使用激素类药物的患者。符合以上任一项即排除。

1.3数据挖掘流程及方法

1.3.1处方数据提取

收集符合上述标准的病例，提取医院信息系统中相应患者和诊次的具体处方数据，人工汇总数据后逐一核对，保证数据的完整性和准确性。

1.3.2数据规范与整理

参照2020版《中国药典》及《中药学》，并结合赵教授临床所用药物的炮制方法等习惯，对数据库中的中药名称相应字段进行统一化、标准化修正，如在使用过程中确有区别的同一中药的不同炮制品应单独计算。

1.3.3数据挖掘与处理

通过频次分析、关联规则分析、聚类分析[10]等数据挖掘方法，应用SPSS 26.0统计软件进行描述性统计，SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析[11]。

2、结果

2.1一般资料分析

自2016年1月7日起至2021年5月24日止，共纳入AM痛经治疗有效的患者122例，共802个诊次的处方，最少的诊次为2次，最大为35次，平均为7次。

2.1.1年龄

患者年龄23～50岁，平均（38.30±0.51）岁。

2.1.2病程

AM病程1 d～17年，平均（32.55±3.23）月；痛经病程1月～35年，平均（78.15±8.42）月，明显高于患者AM病程（P<0.01）。

2.1.3伴随症状

伴有腺肌瘤的患者26例（21.31%），伴月经量多的患者40例（32.79%），伴有慢性盆腔痛的患者14例（11.48%），有生育要求的患者32例（26.23%）。

2.2药物频次分析

共纳入802首处方，涉及中药105味，累计使用频次12 320次，所纳入单个处方药味数最多为24味，最少为9味，平均（15.36±2.85）味。使用频率>10%的中药为高频中药，共30味，其中使用频率>50%的药物有14味，分别是茯苓、桂枝、鸡内金、白芍、薏苡仁、炒白术、三七粉、生甘草、党参、胡芦巴、生姜、丹参、姜黄和醋柴胡。见表1。

表1药物频次分析

2.3药物性味功效分析

统计所纳入中药的四气五味信息，结果表明温性、平性的药物使用较多，且温热性质的药物远大于寒凉性质的药物。五味统计结果表明，辛味、甘味、苦味药物使用最多。药物归经主要涉及到脾经、肝经、肺经、胃经和肾经。按药物功效进行分类，纳入的中药主要为补虚药、解表药、活血化瘀药、止血药、理气药和温里药。见图1。

图1中药四气、五味、归经及药物分类统计

2.4中药关联规则分析

分析纳入802首处方，基于Apriori算法，设置条件支持度≥10%，规则置信度≥80%，挖掘中药间的关联规则，得到药物共现关系网络图。见图2。按照支持度由大到小排序，选择支持度>85%的药物关系进行展示。见表2。支持度即药物共现频次占方剂总数的百分比，支持度越高，所对应的关联规则出现频率就越高[12]。主要涉及的药物为茯苓、桂枝、鸡内金、白芍、三七粉、炒白术、薏苡仁等。结合赵教授处方书写习惯，得到常用的药物组合为桂枝-白芍、鸡内金-薏苡仁、茯苓-炒白术等。

图2药物共现关系网络图

表2药物关联规则

2.5药物聚类分析

对使用频次前30味的中药进行系统聚类分析，分析结果提示高频中药主要聚为3类。第一类为莪术、皂角刺、丹参、羌活、生甘草、醋柴胡和生白术；第二类为干姜、吴茱萸、陈皮、炮姜炭、炙黄芪、鸡内金、薏苡仁、三七粉、姜黄、制香附、桂枝、白芍和胡芦巴；第三类为茯苓、炒白术、砂仁、广藿香、生姜、大枣、党参、炙甘草、姜半夏和月季花。见图3。

2.6核心处方分析

通过以上数据挖掘分析，综合赵教授临床处方用药习惯，并对赵教授本人进行了专家访谈，最终总结出赵教授治疗AM痛经的核心处方为制香附、丹参、桂枝、鸡内金、薏苡仁、三七粉、白芍、姜黄、干姜和山药等，赵教授将其命名为丹桂消癥饮。

3、讨论

AM作为雌激素依赖性疾病，常见于育龄期女性，临床表现以进行性加重的痛经、月经量多、不孕为主，常伴有慢性盆腔痛。因AM发病机制不明确，导致疾病诊断延误情况普遍。有研究表明，子宫内膜异位症存在诊断延迟，且延迟诊断时间长达13年[13]，而这种情况同样存在于AM中。

本研究所纳入的122例AM痛经患者平均年龄为38.30岁，《素问·上古天真论》说：“五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕。”根据其对女性生理的认识，女子在35岁左右阳气开始衰弱，面色开始憔悴，头发也开始脱落，提示本研究患者大多处于脾胃功能相对不足的状态。脾胃功能不足，则机体正气亏虚，气虚无以温养，无以抵抗外邪，亦无力行血，导致寒邪客于胞宫，瘀血阻滞为病。本研究发现，患者痛经的平均病程为78.15个月，而诊断为AM的病程为32.55个月，存在延迟诊断的情况。延迟诊断4年时间给患者带来诸多痛苦，甚至会导致错失治疗及生育的最佳时机。因此针对AM痛经机制进行研究，尽早明确诊断，将有助于缩短延迟诊断时间，改善患者生活质量。本研究提示，122例患者中伴有月经量多占32.79%，伴有慢性盆腔痛占11.48%，有生育要求占26.23%，说明AM症状复杂多样，痛经、慢性盆腔痛、月经量多、不孕等往往两种或多种并见，对患者生活质量带来巨大影响。

图3中药聚类分析结果

本研究纳入的802首处方中共涉及中药105味，说明赵教授治疗AM所用药物较为集中，且单方所用药味平均为15.36味，可见组方之精简。AM是需要长期管理的慢性病，赵教授临床处方用药注重“药简、效高、价廉”，以提高患者长期服药的依从性。使用频率较高的药物中以性味平和之品多见，如茯苓、桂枝、鸡内金、白芍、薏苡仁、炒白术、生甘草、党参、生姜等，多是药食同源之品，全无大寒大热、峻猛攻逐之药，可见用药之平和。

针对药物四气五味归经的分析发现，赵教授治疗AM痛经所用药物以温性、平性药物居多，且温热性质的药物远大于寒凉性质的药物，治寒以热，这与团队前期研究中AM患者寒凝血瘀证占比最大相符[14]。所用药物以辛、甘、苦味药物居多，辛能散能行，具有发散、行气、行血的作用，多用于气血阻滞之证，赵教授认为AM基本病机为瘀血阻滞胞宫，故用辛味药行气活血止痛。甘能补能缓能和，具有补益和中、缓急止痛、调和药性的作用，赵教授善用桂枝、白芍、甘草等调和营卫、缓急止痛。苦能降泄气逆，配合辛味药取辛开苦降之意，调畅气机，以利血行，如苦味药黄芩常用于小柴胡汤之中，柴胡、黄芩配伍升中寓降，降中有升[15]。

药物归经主要涉及到脾胃、肝肺和肾经。脾胃是气血生化之源，《妇人大全良方》认为：“妇人以血为基本。”[16]按药物功效分类，补虚药所占比例最多，主要以健脾益气为主，这体现了赵教授治疗AM重视脾胃的原则。脾胃为后天之本，脾胃虚弱则正气不足，《杂病源流犀烛》云：“癥者……其原由饮食失节，胃气衰，脾元弱，邪正相搏，积于腹中。”[17]女子以肝为先天，肝血不足、肝失疏泄，皆可导致肝的功能失常而导致疾病发生。“肝生于左、肺藏于右”，共同调节人体气机升降，对全身气机调畅、气血调和起着重要的调节作用，古人称“龙虎回环”。经水出诸肾，针对AM痛经有妊娠需求的患者，于后半周期加入补肾填精中药以助孕。按药物功效分类，占大多数的药物分类有补虚药、解表药、活血化瘀药、止血药、理气药和温里药，体现了赵教授治疗AM痛经的基本思路，即补虚药与温里药配合，体现了重视阳气、重视脾胃的学术思想，常用桂枝、干姜、吴茱萸、胡芦巴等温阳散寒，用茯苓、白术、党参、甘草等健脾益气；温里药配合活血化瘀药则寒邪散、癥瘕消、疼痛止；伴月经过多者配伍止血活血药，使血止而不留瘀；气滞血瘀型痛经则以理气活血为主，且气行则血行，理气以活血。解表药虽多，但常用药醋柴胡、桂枝、生姜等，用意仍为理气、温通、和中，并非为疏散风寒、风热而设。

药物关联规则分析显示，赵教授治疗AM痛经常用的药物组合有桂枝-白芍、鸡内金-薏苡仁、茯苓-炒白术等。桂枝与白芍相配能调和阴阳、营卫、气血，为桂枝汤内部核心配伍，赵教授擅长应用桂枝汤[18]、柴胡桂枝汤[19,20]治疗妇科疾病，取其“内证得之，化气调阴阳”之意。鸡内金既是健脾良药，又可消癥瘕，张锡纯[21]认为“鸡内金人皆用以消食，而以消癥瘕亦甚有力”“鸡内金为消化瘀积之要药，更为健补脾胃之妙品”。薏苡仁利水渗湿、健脾止泻，为健运脾胃之良药；李时珍[22]382说“薏苡仁属土，阳明药也，故能健脾益胃”；《草木便方》更载其根“能消积聚癥瘕”[23]。鸡内金健脾兼可消积，薏苡仁健脾兼能利水，二药相伍，补中有消，消中寓补，攻补兼施，为治疗AM的常用药对。加入三七粉则能增强化瘀止血之功，多用于AM月经量多患者。茯苓健脾利湿，白术补气燥湿健脾，二者相配，和中益气，保证脾胃的正常运化。临床对于脾胃虚弱患者，赵教授往往以四君子汤或六合定中汤为基础方，以扶正为主，配合活血化瘀法治疗。

系统聚类分析提示，高频使用的中药主要聚为3类。第一类为莪术、皂角刺、丹参、羌活、生甘草、醋柴胡和生白术，为赵教授自拟经验方活血消异方[24,25]的基本药物组成；第二类为干姜、吴茱萸、陈皮、炮姜炭、炙黄芪、鸡内金、薏苡仁、三七粉、姜黄、制香附、桂枝、白芍和胡芦巴，以理气、散寒、化瘀为主，为治疗AM的经验方温阳活血汤[4]的基本药物组成，也是核心方丹桂消癥饮的最早出处；第三类：茯苓、炒白术、砂仁、广藿香、生姜、大枣、党参、炙甘草、姜半夏和月季花，为赵教授调和脾胃气机常用的六合定中汤[26]的基本药物组成。将数据挖掘结果与专家访谈相结合，最终形成治疗AM痛经的核心处方——丹桂消癥饮。该方基本药物组成为制香附、丹参、桂枝、鸡内金、薏苡仁、三七粉、白芍、姜黄、干姜和山药等，以行气散寒、活血止痛为主。“一味丹参，功同四物”，丹参功善活血祛瘀、调经止痛，为治疗血行不畅、瘀血阻滞之经产病的要药，《本草纲目》言：“丹参能破宿血、补新血。”[22]177桂枝温通经脉、散寒止痛，善治寒凝血瘀诸痛证，配干姜增强温经散寒之功、配白芍调和营卫气血，能使全身气机调畅，气行则血行。姜黄破血行气、通络止痛，既入血分又入气分，长于止痛，擅长治疗气滞血瘀诸痛证。三七散瘀止血、消肿定痛，止血而不留瘀，化瘀而不伤正。鸡内金健脾消癥、薏苡仁健脾利水，二药合用磨积消癥，为治疗妇人癥瘕常用药对，合山药则增强补养脾肾之功。鸡内金、薏苡仁、干姜、山药皆入脾胃经，其调和脾胃之功于中药复方而言，正如两军对垒后方粮草之用[27]。制香附为“气病之总司、妇科之主帅”[22]218，功善理气疏肝、调经止痛，醋制能增强其舒肝止痛之功。诸药合用，气滞得行、寒邪得除、瘀血得消，则胞脉温通，疼痛自除。

本研究通过对赵瑞华教授治疗AM痛经的用药规律进行挖掘和分析，体现了其治疗AM重视阳气、重视脾胃、疏肝理气、活血化瘀的学术思想，以及组方精简、用药平和的处方原则。研究结果也表明，通过数据挖掘方法对名老中医的临证经验及学术思想进行总结归纳，有助于学术经验的传承与发展，但在实际应用过程中必须注重“人机结合”，以专家本人意见为第一位考虑，以排除算法偏倚的影响。

参考文献:

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基金资助:中医药传承与创新“百千万”人才工程(岐黄工程)岐黄学者资助项目(国中医药人教函﹝2018﹞284号)

文章来源:侯睿捷,时光,赵瑞华.基于数据挖掘的赵瑞华治疗子宫腺肌病痛经用药规律研究[J].浙江中医药大学学报,2023,47(09):1018-1025.